Caractérisation des mécanismes de régulation de l’activité angiogénique de l’Angiopoietin-like 4 dans la matrice extracellulaire endothéliale

par Clémence Chomel

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Catherine Monnot.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’angiogenèse est le processus de développement et de branchements de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux pré-existants. L’angiogenèse pathologique dépend d’une régulation fine entre facteurs pro et antiangiogéniques. Ses effets sont bénéfiques lors de souffrances tissulaires associées aux pathologies cardiovasculaires ischémiques mais délétères dans les pathologies tumorales. Dans les deux cas, l’hypoxie est un des stimuli majeurs de l’angiogenèse. Mon travail de thèse porte sur l’Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4), dont l’expression est induite in vitro dans les cellules endothéliales (CE) hypoxiques et in vivo dans des tissus ischémiques humains. Nous avons montré qu’en réponse à l’hypoxie, ANGPTL4 entière s’accumule dans la matrice extracellulaire (MEC) des CE alors que des formes clivées sont détectées dans le milieu de sécrétion. ANGPTL4 associée à la MEC inhibe l’adhésion et la migration endothéliale ainsi que la formation de pseudotubes. L’analyse structure-fonction nous a permis de démontrer que le domaine coiled-coil (CCD) d’ANGPTL4 est responsable de l’interaction à la MEC, en s’associant aux chaînes d’héparane ou dermatane sulfate, et de l’effet antiangiogénique de la protéine entière. De plus, l’interaction à la MEC d’ANGPTL4 la protège de la protéolyse extracellulaire par les proprotéines convertases. Nous avons ainsi démontré qu’ANGPTL4 entière associée à la MEC est la forme bioactive majeure régulant négativement l’angiogenèse dans le microenvironnement des CE hypoxiques.

  • Titre traduit

    Characterization of the regulatory mechanisms of the Angiopoietin-like 4 angiogenic activity in the endothelial extracellular matrix


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Angiogenesis consists in the development and branching of new vessels from pre-existing ones. Pathological angiogenesis is finely regulated by pro and antiangiogenic factors. Its effects are either beneficial in ischemic cardiovascular diseases or deleterious in tumoral diseases. In any case, hypoxia is one of the main stimuli of the angiogenesis. The present PhD study focusses on the Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) which expression is induced in vitro in the hypoxic endothelial cells (EC) and in vivo in human ischemic tissues. We showed that in response to hypoxia, the full-length ANGPTL4 accumulates in the extracellular matrix (ECM) from EC and cleaved forms are detected in the secretion medium. The ECM-bound ANGPTL4 inhibits endothelial cell adhesion and migration as well as tubule-like structures. The structure-function analysis allowed us to further demonstrate that the coiled-coil domain (CCD) of ANGPTL4 is responsible for the interaction with the ECM by binding to heparan or dermatan sulfate chains and for the antiangiogenic activity of the full-length protein. Moreover, the binding of ANGPTL4 to the ECM protects the full-length form from extracellular proteolysis by the proprotein convertases. We thus demonstrated that the ECM-bound full-length ANGPTL4 is the main bioactive form involved in the negative regulation of angiogenesis in the hypoxic EC microenvironment

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([218] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 132-157. 380 réf. bibliogr.

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  • Cote : T Paris 6 2008 289
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