Nouveaux phénotypes immunologiques et cliniques liés au déficit de la chaîne IL-12Rβ1

par Ludovic de Beaucoudrey

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jean-Laurent Casanova.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’axe IL-12-IFN-γ joue un rôle important dans l’immunité anti-mycobactérienne. J’ai identifié et étudié une cohorte de 137 patients présentant un déficit autosomique récessif complet d’IL12RB1 qui code la sous-unité β1 des récepteurs de l’IL-12 et de l’IL-23. Ces patients sont issus de 101 familles provenant de 30 pays. Ils présentent une grande diversité génétique avec 52 allèles mutants différents. Le phénotype cellulaire avec un défaut complet de réponse à l’IL-12 est homogène chez tous les patients. Les phénotypes cliniques sont eux très hétérogènes allant de l’absence d’infection jusqu’au décès. Il s’agit en grande majorité d’infections mycobactériennes (BCG, mycobactéries environnementales et tuberculose) et/ou à salmonelles. La candidose est aussi retrouvée associée à ce défaut chez un grand nombre de patients. L’axe IL-23-IL-17 participe à la différentiation et à l’activation des lymphocytes T CD4+ dits de type Th17. Les cytokines et les mécanismes contrôlant la différentiation de ces cellules sont peu connus. J’ai étudié le développement des lymphocytes producteurs d’IL-17 chez des patients porteurs de défauts génétiques affectant la voie du TGF-β (patients TGFBR1, TGFBR2 et TGFB1), de l’IL-1β (patients IRAK4 et MYD88), de l’IL-6 (patients STAT3) et de l’IL-23 (patients IL12B et IL12RB1). Pour cela, j’ai quantifié la production et la sécrétion d’IL-17 dans deux modèles expérimentaux ex vivo et in vitro. Les patients IL12B-/- et IL12RB1-/-, et de façon plus drastique les patients STAT3-/- présentent une diminution des lymphocytes producteurs d’IL-17, ce qui suggère l’importance de ces molécules dans la différentiation et l’expansion des cellules Th17 in vivo

  • Titre traduit

    New immunological and clinical phenotypes linked to IL-12 receptor beta 1 deficiency


  • Résumé

    The IL-12-IFN-γ axis plays an important role in the immunity against mycobacteria. I have identified and studied a cohort of patients with a complete autosomal recessive IL12RB1 deficiency coding for the β1 subunit of the IL-12 and IL-23 receptors. We herein report an international survey of 137 patients from 101 kindreds and 30 countries. A total of 52 IL12RB1 mutant alleles were found. All patients had a functional complete IL-12Rβ1 deficiency, most with a lack of IL-12Rβ1 expression at the cell surface. Clinical phenotypes are heterogeneous from an absence of infection to the death following infection. In most cases, infection consisted in mycobacterial diseases (BCG, environmental mycobacteria and tuberculosis) and/or salmonella diseases. Candidiasis was also being frequently associated to this defect. The IL-23-IL-17 axis seems to play a role in the differentiation and activation of the Th17 CD4+ T cells. The cytokines controlling the development of these cells are not well known. We addressed the question of the development of human IL-17–producing T helper cells in vivo by quantifying the production and secretion of IL-17 by fresh T cells ex vivo, and by T cell blasts expanded in vitro from patients with particular genetic disorders affecting TGF-β (patients TGFB1, TGFBR1 and TGFBR2), IL-1β (patients IRAK4 and MYD88), IL-6 (patients STAT3), or IL-23 (patients IL12B and IL12RB1) responses. Mutations in STAT3 and, to a lesser extent mutations in IL12B and IL12RB1, impaired the development of IL-17– producing T cells. These data suggest that these molecules play a key role in the differentiation and/or expansion of human IL-17–producing T cell populations in vivo

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Informations

  • Détails : 1 vol. (205 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 46-53. 102 réf. bibliogr.

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  • Cote : T Paris 6 2008 276
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