Altération du métabolisme du fer dans la maladie de Parkinson : participation du Transporteur 1 de Métaux Divalents (DMT1) et des Protéines Régulatrices du Fer (IRPs) dans la mort des neurones dopaminergiques de la Substantia Nigra Pars Compacta

par Julio Salazar Rivera

Thèse de doctorat en Neuroscience

Sous la direction de Rita Raisman-Vozari.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .


  • Résumé

    La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la mort préférentielle et accélérée des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN) dont la cause est inconnue. De nombreuses études ont montré une augmentation des taux de fer dans les neurones dopaminergiques mélanisés et dans les cellules gliales de cette structure. En raison de son rôle pro-oxidant, le fer pourrait être un des facteurs expliquant la mort massive des neurones dopaminergiques dans la MP. Des études post-mortem, réalisées au sein de notre laboratoire (INSERM UMR679), ont montré que les sites de liaison de la transferrine, impliqués dans une voie classique d’entrée du fer, sont diminués en numéro dans les neurones dopaminergiques de sujets parkinsoniens. Avec l’objectif d’identifier le mécanisme d’augmentation du fer dans la MP, nous avons étudié la participation d’un autre transporteur : le transporteur 1 des métaux divalents (DMT1). Nos expériences ont montré que DMT1 est exprimé préférentiellement par les neurones dopaminergiques dans la SN des humains et des rongeurs. D’autre part, le niveau d’expression d’une des isoformes de DMT1 (DMT1+IRE) est augmenté dans des modèles animaux de la MP et dans la SN de cerveaux parkinsoniens. Et enfin, des rongeurs portant une mutation dans le gène DMT1 (les souris microcytiques et les rats Belgrade) sont protégés contre les neurotoxines MPTP et 6-OHDA, utilisées comme modèles animaux de la MP. Ces observations soutiennent l’hypothèse d’un rôle de DMT1 dans l’accumulation de fer et la mort neuronale dans la MP. Par la suite, nous nous sommes focalisés à étudier la potentielle participation des protéines régulatrices du fer (IRPs) dans la neurodegeneration associée à la MP. Les IRPs contrôlent la traduction de messagers des protéines du métabolisme du fer, comme DMT1. Normalement impliquées dans homéostasie cellulaire du fer, elles peuvent être modulées par le stress oxydant et favoriser l’augmentation du fer. En cohérence avec cette hypothèse nous avons montré que la souris déficiente pour le gène IRP1 est protégée contre la toxicité du MPTP. Cette étude confirme le rôle du fer dans la neurodégénérescence associée à la MP et suggère la participation de DMT1 et IRP1 dans la neurotoxicité médiée par le fer.

  • Titre traduit

    Iron dyshomeostasis in Parkinson's disease : participation of DMT1 and IRP1 in neurodegeneration induced by MPTP and 6-OHDA


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Informations

  • Détails : 1 vol. (120-[39] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 95-119. 236 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2008 242
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