Valeur pronostique des biomarqueurs non-invasifs chez les sujets infectés par le virus de l'hépatite C ou B

par Kim Phuong Yen Ngo

Thèse de doctorat en Épidémiologie clinique

Sous la direction de Thierry Poynard.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les infections chroniques par le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) sont des problèmes majeurs de santé publique à l'échelle mondiale. Il est primordial d’améliorer l’évaluation de la gravité de ces hépatites chroniques pour mieux rationaliser la prise en charge des patients. La ponction biopsie hépatique (PBH) était jusqu’à présent le « gold standard » pour le diagnostic et le pronostic de la fibrose hépatique. Cependant ses nombreuses limitations, effets secondaires sévères, et une fréquence élevée de faux négatifs et de faux positifs, on conduit ces dernières années à l’élaboration de biomarqueurs, utilisés seuls ou en combinaison. Aucune estimation des valeurs pronostiques de ces marqueurs non-invasifs n’a été réalisée. Le but de notre thèse a été de démontrer la valeur pronostique du FibroTest-ActiTest (FT-AT) chez les patients infectés par le VHC et le VHB. Nous avons pu participer à deux travaux sur 2 populations distinctes: Une cohorte prospective de 537 patients ayant une infection chronique par le VHC, chez qui le stade de fibrose et le grade d’activité ont été évalués le même jour par une ponction biopsie hépatique et par FT-AT. Une cohorte prospective de 1300 patients ayant une infection chronique par le VHB, chez qui le stade de fibrose, le grade d’activité par FT-AT et la charge virale VHB ont été évalués le même jour. Le but de ces deux travaux principaux de ces quatre années de Thèse était d’estimer et de comparer les valeurs pronostiques des nouveaux biomarqueurs (FT-AT, Score APRI, Score de Forns) et du score pronostique « standard » classique (Score de Child-Pugh) pour prédire la survenue des complications et la survie chez les patients ayant une infection chronique par le VHB ou le VHC. Les analyses de survie, méthodes univariée et multivariée, ont estimé la valeur pronostique des stades de fibrose (estimés par biopsie hépatique et par biomarqueurs) et des autres facteurs potentiellement prédictifs de la survenue des complications de la cirrhose et de la survie. La durée de survie a été calculée à partir de la date du FT-AT à la date de la survenue du premier évènement (complications de la maladie, décès toutes causes et décès lié au foie); puis comparée à la survie attendue dans la population française (avec appariement sur l’âge, le sexe, l’année d’inclusion et la durée de suivi). Les valeurs pronostiques de la biopsie hépatique et des biomarqueurs ont été estimées et comparées par les aires sous les courbes pronostiques ROC (AUROC). RESULTATS Travail sur la cohorte de 537 patients atteints de l’hépatite chronique CRésultats à 5 ans de suivi (publication en 2005). Les patients avec fibrose sévère avaient une survie sans complications ou décès liés au VHC à 78. 5% (IC 95% = [71. 2%-85. 9%]; 28 complications ou décès liés au VHC) et une survie sans décès lié au VHC de 92. 7% (88. 0%-97. 3%; 9 décès liés au VHC). Les patients avec fibrose modérée avaient une survie sans complications ou décès liés au VHC à 98. 8% (96. 6%-100%; 1 complication, P<0. 001) et une survie sans décès lié au VHC à 100% (aucun décès lié au VHC; P<0. 001). Les patients avec fibrose minime avaient une survie sans complications ou décès liés au VHC à 100% (aucune complication liée au VHC; P<0. 001) et une survie sans décès lié au VHC à 100% (aucun décès lié au VHC; P<0. 001). Le FT avait une meilleure valeur pronostique par rapport à la biopsie, pour la survenue des complications avec une AUROC [IC 95%] =0. 96 [0. 93-0. 97] vs 0. 91 [0. 85-0. 94; P=0. 01] et pour la survenue de décès lié au VHC: AUROC = 0. 96 [0. 93-0. 98] vs 0. 87 [0. 70-0. 94; P=0. 046]. La valeur pronostique du FT était significativement plus élevée par rapport à celle des autres scores (APRI, Forns, Pugh) en analyse univariée (P<0. 001) et en régression logistique (P<0. 01) prenant en compte la réponse au traitement et les autres facteurs pronostiques connus (co-infection VIH, consommation d’alcool). Résultats à 8 ans de suivi (rédaction d’article en cours en 2008). Les patients avec fibrose sévère avaient une survie sans complications ou décès liés au VHC à 71. 0% (IC 95% = [63. 0%-79. 1%]; 39 complications ou décès liés au VHC) et une survie sans décès lié au VHC de 76. 5% (66. 8%-86. 2%; 24 décès liés au VHC). Les patients avec fibrose modérée avaient une survie sans complications ou décès liés au VHC à 97. 0% (93. 5%-100%; 3 complications ou décès liés au VHC, P<0. 0001) et une survie sans décès lié au VHC à 89. 3% (73. 6%-100%; 3 décès liés au VHC; P<0. 0001). Les patients avec fibrose minime avaient une survie sans complications ou décès liés au VHC à 99. 5% (98. 6%-100%; 1 complication; P<0. 0001) et une survie sans décès lié au VHC à 99. 5% (98. 6%-100%; 1 décès lié au VHC; P<0. 0001). FT avait une meilleure valeur pronostique par rapport à la biopsie, pour la survenue des complications ou décès liés au VHC avec une AUROC [IC 95%] = 0. 91 [0. 86-0. 94] vs 0. 77 [0. 66-0. 85; P=0. 0006] et pour la survenue de décès lié au VHC: AUROC = 0. 88 [0. 79-0. 92] vs 0. 66 [0. 49-0. 78; P=0. 0002]; et pour la survie globale: AUROC = 0. 75 [0. 64-0. 82] vs 0. 56 [0. 44-0. 66; P=0. 0002]. La valeur pronostique du FT restait significative en régression logistique (P<0. 001) prenant en compte la réponse au traitement et les autres facteurs pronostiques connus. Travail sur la cohorte de 1300 patients atteints de l’hépatite chronique B (Article en cours de soumission, version révisée en cours). Parmi les 1074 patients inclus, il a été observé 50 complications avec ou sans décès liés au foie [survie sans complications ou décès liés au foie = 93. 4% (IC 95% = 91. 4%-95. 4%)], 36 décès [survie sans décès= 95. 0% (93. 2%-96. 8%)] avec 27 décès liés au foie [survie sans décès liés au foie = 96. 1% (94. 4%-97. 8%)]. FT avait une meilleure valeur pronostique par rapport à la charge virale ou aux ALT pour la survenue des complications ou décès liés au foie [AUROC=0. 89 (IC 95% 0. 84-0. 93) vs 0. 64 (0. 55-0. 71) vs 0. 53 (0. 46-0. 60); (P<0. 0001)], et une meilleure valeur pronostique dans l’analyse multivariée [coefficient de régression 5. 2 (3. 5-6. 9; P<0. 0001) vs 0. 53 (0. 2-0. 9; P=0. 007) vs -0. 001 (-0. 003-0. 000; P=0. 052)]. Une nouvelle définition du statut de porteur inactif du VHB est proposée avec un algorithme associant la charge virale et le score de FibroTest-ActiTest. Ce nouvel algorithme présente une valeur prédictive négative à 100% pour les décès liés au foie et/ ou complications. Parmi les 275 patients classés porteurs inactifs d’après la définition classique, 62 patients (22. 5%) avaient une fibrose présumée par FT, et 3 sont décédés ou ont eu des complications dans les 4 ans du suivi. Chez les patients ayant une infection chronique par le VHC, le FibroTest est un marqueur biochimique de la sévérité de la maladie avec une valeur pronostique à cinq ans et à huit ans meilleure que celle de l’histologie pour la prédiction des complications et des décès liés au VHC. Chez les patients ayant une infection chronique par le VHB, le FibroTest a une valeur pronostique à quatre ans similaire à celle de la biopsie hépatique. La combinaison de FibroTest-ActiTest et la charge virale permet de définir avec plus de précision le pronostic et le statut de « porteur inactif » que la définition classique.

  • Titre traduit

    Prognostic value of non-invasive biomarkers in patients with chronic hepatitis C and B


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Informations

  • Détails : 1 vol. (92 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 79-92. 245 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2008 202
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