Tumeurs de la corticosurrénale : du transcriptome aux phénotypes de sécrétion et de malignité

par Guillaume Assié

Thèse de doctorat en Endocrinologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Éric Clauser.

Soutenue en 2008

à Paris 5 .


  • Résumé

    La corticosurrénale, portion externe des glandes surrénales, est spécialisée dans la production d’hormones stéroïdes. Elle associe trois zones concentriques, distinctes histologiquement, chacune dédiée à la production d’un type d’hormone : la glomérulée produit des minéralocorticoïdes, la fasciculée des glucocorticoïdes, et la réticulée des androgènes. La production de ces hormones est régulée par des médiateurs extracellulaires : l’ACTH active la sécrétion du cortisol en augmentant l’AMP cyclique, et l’angiotensine II active la sécrétion d’aldostérone en augmentant le calcium intracellulaire. Les tumeurs de la corticosurrénale posent le double problème de l’hypersécrétion hormonale et de la prolifération cellulaire. Les mécanismes moléculaires de ces anomalies sont mal connus. L’initiation de certaines tumeurs bénignes semble liée à l’activation de la voie de l’AMPc. Concernant les tumeurs malignes, plusieurs mécanismes de progression ont été décrits : surexpression d’IGF2, en rapport avec une isodisomie paternelle, perte de l’expression de p53, et activation de la voie Wnt. Les tumeurs malignes posent également des problèmes diagnostiques dans leurs formes limites, et leur pronostic est difficile à prédire. Les transcriptomes des tumeurs peuvent être analysés et comparés par les puces à ADN et la technique SAGE (Serial Analysis of Gene Expression). L’objectif de cette thèse est de caractériser le transcriptome de différentes tumeurs de la corticosurrénale, afin d’identifier des marqueurs diagnostiques et pronostiques, et les mécanismes moléculaires de la sécrétion hormonale pathologique, de l’initiation et de la progression tumorale. Le premier travail décrit les anomalies moléculaires de l’hyperaldostéronisme primaire. Pour cela les transcriptomes de l’adénome de Conn et de sa zone glomérulée adjacente à la tumeur (éteinte par rétrocontrôle négatif) ont été comparés par SAGE, et validés par hybridation in situ. Seules les deux enzymes terminales de la stéroïdogenèse CYP21 et CYP11B2 sont surexprimées dans le Conn. Le régulateur aigu de la stéroïdogenèse StAR, n’est pas surexprimé. Le cholestérol, substrat de la stéroïdogenèse, semble provenir des lipoprotéines HDL. Enfin la signalisation calcique, régulateur aigu de la sécrétion d’aldostérone, semble également activée dans l’hyperaldostéronisme primaire. Le deuxième travail identifie, à partir des transcriptomes, des signatures moléculaires diagnostiques et pronostiques pour les tumeurs de la corticosurrénale. Le regroupement hiérarchique non supervisé des transcriptomes de 96 tumeurs unilatérales distingue nettement tumeurs bénignes et tumeurs malignes, et identifie au sein des tumeurs malignes, deux groupes de tumeurs de pronostic très différent. Des marqueurs de récidive et de décès, basés sur la soustraction de l’expression de deux gènes, DGL7-PINK1 et BUB1B-PINK1 respectivement, donnent des prédictions très performantes comparé0s aux prédicteurs actuels. Ces travaux ouvrent des perspectives physiopathologiques originales, qui seront approfondies au laboratoire. En parallèle, la translation directe des résultats au service du patient ouvre une nouvelle voie dans la médecine moléculaire personnalisée des pathologies corticosurrénaliennes, que nous souhaitons développer d’avantage.

  • Titre traduit

    Adrenocortical tumors : from transcriptome to secretion and malignancy phenotypes


  • Résumé

    The adrenal cortex, outer portion of the adrenal glands, is specialized in the production of steroid hormones. It contains three concentric zones, histologically distinct, each dedicated to the production of a type of hormone : the glomerulosa produces mineralocorticoids, the fasciculata glucocorticoids, androgens and reticulated. The production of this hormones is regulated by extracellular mediators : ACTH activates the cortisol secretion by increasing cyclic AMP and angiotensin II activates the aldosterone secretion by increasing intracellular calcium. Tumors of the adrenal cortex raise a dual problem of hormonal hypersecretion and cell proliferation. The molecular mechanisms of these abnormalities are poorly understood. The initiation of some benign tumors appears to be related to the activation of the cAMP pathway. On malignant tumors, several mechanisms of progression have been described : overexpression of IGF2 in connection with a paternal isodisomia, loss of heterozygosity of p53 and activation of the Wnt pathway. Malignant tumors can also be difficult to diagnose in their borderline forms, and their prognosis is difficult to predict. The transcriptomes of tumors can be analysed and compared by microarray technology and SAGE (Serial Analysis of Gene Expression). The objective of this thesis is to characterize the transcriptome of different tumors of the adrenal cortex, to identify diagnostic and prognostic makers, and molecular mechanisms of pathological hormone secretion, initiation and tumor progression. The first paper dedscribes the molecular abnormalities of primary aldosteronism. For this, the transcriptomes of Conn's adenoma and its adjacent zona glomerulosa to the tumor (switched off by negative feedback) were compared with SAGE, and validated by in situ hybridization. Only the two terminal enzymes of steroidogenesis CYP21 and CYP11B2 are overexpressed in the Conn. Acute regulator of steroidogenesis StAR is not overexpressed. Cholesterol substrate for steroidogenesis, seems to come from HDL cholesterol. Finally calcium signaling, that controls the acute aldosterone secretion seems also activated in primary aldosteronism. The second work identifies, from the transcriptome, the diagnostic and prognostic molecular signatures for tumors of the adrenal cortex. Unsupervised hierarchical clustering of transcriptomes of 96 unilateral tumors clearly distinguished benign and malignant tumors, and identified in malignant tumors, two groups of tumors of very different prognosis. Makers of recurrence and death based on the subtraction of the expression of two genes, DGL7-PINK1 and PINK1-BUB1B respectively, yield predictions for high-performance compared with current predictors. This work opens original pathophysiological perspectives, which will be further explored in the laboratory. In parallel, the direct translation of the results available to patients with adrenal diseases opens a new avenue in molecular personalized medicine, that we want to further develop.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (114 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie p. 99-114

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  • Cote : MFTH 8761
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