Genetic epidemiologic of the response to Mycobacterium tuberculosis : investigation of clinical and immunological phenotypes

par Natascha Remus

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Laurent Abel.

Soutenue en 2008

à Paris 5 .

  • Titre traduit

    Epidémiologie génétique de la réponse à Mycobacterium tuberculosis : études de phénotypes cliniques et immunologiques


  • Résumé

    La tuberculose (TB) demeure un problème majeur de la santé publique mondiale et il est connu que des facteurs génétiques influencent la susceptibilité de l'hôte à l'infection par M. Tuberculosis. Nous avons étudié les gènes NRAMP1, qui a été associé à la susceptibilité à la tuberculose dans plusieurs groupes ethniques, etIL12RBl, qui joue un rôle majeur dans la susceptibilité Mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD), et nous n'avons pas trouvé une association avec la TB pulmonaire dans une population adulte Marocaine. Par conséquent, la susceptibilité complexe à la TB maladie dans cette population semble être régie par d'autres mécanismes que la susceptibilité Mendélienne chez les enfants, ce qui pourrait expliquer les différentes présentations cliniques et mécanismes physiopathologiques dans ces différents groupes d'âge. Nous avons ensuite analysé les corrélations familiales de la réponse immunitaire à l'infection en étudiant la taille de l'intradermo réaction (IDR) à la tuberculine et la production d'IFNy de PBMC après stimulation avec des antigènes mycobactériennes dans in population d'une région d'incidence faible à modéré proche de Paris (Val de Marne). Nous avons observé une forte corrélation familiale pour la taille d'IDR, et après limitation de la population à des personnes non infectées, les corrélations de l'ESATô ont été à la limite significative (p = 0. 047). Ces études ont à la fois des implications scientifiques car ils améliorent la compréhension des mécanismes de contrôle immunitaire de l'infection, et des implications médicales, et permettent ainsi d'ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de prévention et de thérapie.


  • Résumé

    Tuberculosis (TB) remains a major global public health threat and host genetic factors are known to modulate the outcome of exposure to M. Tuberculosis. We studied the genes NRAMP1, which has been associated with TB susceptibility in several ethnic groups, and IL12RB1, that plays a major role in Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD) and found no evidence for association with pulmonary TB in an adult Moroccan population. Thus, complex susceptibility to TB disease in this population seems to be governed by other mechanisms than Mendelian susceptibility in children, which might explain the different clinical presentations and physiopathological pathways in these different age groups. We then analysed familial correlations of the immune response to infection studying the tuberculin skin test (TST) size and IFNy-production of PBMC's after stimulation with mycobacterial antigens in a population from a low to moderate incidence region near Paris (Val de Marne). We observed strong familial correlations for the TST, and after restriction of the study population to non-infected individuals, correlations for the ESAT6 trait were borderline significant (p=0. 047). These studies have both scientific implications, as they will enhance understanding of immune mechanisms controlling infection, and medical implications, as they will open the way for new preventive and therapeutic strategies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (107 f.- Annexes non paginées)
  • Notes : Bibliogr. f. 91-107

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