Vers la caractérisation de deux mécanismes pour le néphroblastome

Wnt/beta-catenin pathway activation in Wilms' tumors : a unifying mechanism with multiple entries

• Auteur / Autrice : Marie Corbin
• Direction : Cécile Jeanpierre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeur de Wilms

Tumeurs embryonnaires et germinales

physiologie

Gènes de la tumeur de Wilms

Résumé

Le néphroblastome, ou tumeur de Wilms, est une tumeur d'origine embryonnaire dans laquelle coexistent, en proportions variables, les différents types cellulaires du rein en différenciation : blastème, tubes et glomérules, ainsi que du stroma. Mon travail de thèse a consisté à préciser la caractérisation des néphroblastomes et d'améliorer la compréhension des mécanismes associés. J'ai tout d'abord réalisé l'analyse d'une série de 60 tumeurs, en combinant la recherche de mutations et l'analyse de l'expression des gènes WT1 et CTNNB1 avec l'analyse pangénomique des profils transcriptionnels et génomiques. J'ai ainsi confirmé l'existence de deux classes bien distinctes de néphroblastome présentant des profils transcriptionnels et génomiques spécifiques. Puis j'ai élaboré un modèle cellulaire de néphroblastome. Enfin, nous avons identifié des mutations de WTX dans 16 % de ces tumeurs et nous avons confirmé qu'elles sont indépendantes des mutations de WT1/CTNNB1 et associées au mauvais pronostic.

Based on a tumor classification that took into account both genomic and expression status of WTl,beta-catenin and WTX, combined with genome-wide expression and genomic profiling analyses, we present the first molecular evidence that dysregulation of the Wnt pathway occurs in all tumors, with and without CTNNB1 mutations. Our strategy of sample class comparison including comparisons with control samples allowed us to identified two sets of target genes, one specific of tumors with WTl/beta-catenin alterations and one common to all tumors. We present evidence that activation of the Wnt pathway in absence ofCTNNBl mutations is not restricted to rumors with WTX mutations. By genome transcriptome correlation analysis, we identified genes encoding Wnt pathway regulators (BCL9, CTNNBIP1 and CBY1) whose dysregulation in tumors with chromosomal gain or losses could participate in Wnt pathway activation. Finally, we present data suggesting the prognostic value of WTX mutations.