Maladies héréditaires liées à une dérégulation de la voie Ras-MAPK : Conséquences des mutations de PTPN11 associées au syndrome LEOPARD et étude des corrélations génotype/phénotype dans les syndromes NCFC

par Nadine Hanna

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Michel Vidaud.

Soutenue en 2008

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les syndromes Neuro-Cardio-Facio-Cutanés (NCFC) regroupent quatre syndromes polymalformatifs apparentés : les syndromes de Noonan (NS), LEOPARD (LS), Cardio-Facio-Cutané (CFC) et Costello (CS). La découverte de mutations de PTPNll codant la phosphatase SHP-2 dans le NS a été la clef de l'implication de nombreux acteurs de la voie Ras-MAPK dans les syndromes NCFG. Alors que les mutants de SHP-2 associés au NS montrent une activité phosphatasique augmentée in vitro, nous avons montré que les mutants LS présentent une activité phosphatasique basale effondrée entraînant in cellulo une augmentation de l'interaction Gabl/PI3K. D'autre part, nous avons réalisé une étude des corrélations génotype/phénotype sur une grande cohorte de patients présentant un syndrome NCFC. Chacune des mutations des gènes de la voie Ras-MAPK, par ses conséquences fonctionnelles et par le niveau de la voie touché, détermine une symptomatologie particulière qui s'inscrit dans le spectre phénotypique de ces syndromes.

  • Titre traduit

    Hereditary pathology linked to Ras-MAPK pathway deregulation : Consequences of PTPN11 mutations associated with LEOPARD syndrome and genotype/phenotype correlations study in NCFC syndromes


  • Résumé

    Neuro-Cardio-Facio-Cutaneous (NCFC) syndromes groups four clinically related developmental disorders: Noonan (NS), LEOPARD (LS), Cardio-Facio-Cutaneous (CFC) and Costello (CS) syndromes. Discovery of PTPNll mutations, coding the phosphatase SHP-2, in NS was the key of the identification of mutations of numerous actors of the Ras-MAPK pathway in the NCFC syndromes. Whereas NS mutations enhance SHP-2 in vitro catalytic activity, we showed that activity of LS mutants is decreased and promote in cellulo Gabl/PI3K binding. How these apparently opposite behaviours of SHP-2 mutants lead to clinically overlapped syndromes still remain to be explained. On the other hand, we performed a genotype/phenotype correlation study in a large NCFC patients cohort. Each of the mutations affecting the Ras-MAPK pathway, by its functional consequences and by the level of the pathway affected, determines a particular symptomatology demonstrating a phenotypic continuum between the clinical entities.

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  • Détails : 1 vol. (195 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 145-167

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