Conception et évaluation biologique d'antagonistes des récepteurs au VEGF à activité anti-angiogénique

par Victor Goncalves

Thèse de doctorat en Pharmacochimie

Sous la direction de Nicolas Inguimbert.

Soutenue en 2008

à Paris Descartes .


  • Résumé

    L'angiogenèse est une étape nécessaire au développement des tumeurs. Elle est initiée par la libération de VEGF, facteur pro-angiogénique interagissant avec des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase. Dans le cadre de la thèse, nous avons développé des ligands antagonistes du domaine extracellulaire des récepteurs au VEGF. Nous avons ensuite mis au point un test de criblage chimioluminescent, permettant de tester rapidement plusieurs centaines de composés et, en se basant sur la structure RX du complexe VEGF/VEGFR-1, nous avons développé des antagonistes peptidiques des récepteurs au VEGF, mimes du VEGF. Un dérivé fluorescent a également été synthétisé à des fins d'imagerie. Un second axe des travaux a concerné la cyclisation des peptides au moyen de la chimie «clic ». Parallèlement, nous avons entrepris l'identification et l'optimisation de petites molécules antagonistes des VEGFR par un crible in silico. Enfin, la synthèse chimique du domaine VEGFR1 d2 a été réalisée.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological evaluation of VEGF receptors antagonists with anti-angiogenic activity


  • Résumé

    Angiogenesis is the formation of blood vessels from a pre-existing vasculature. Its dysregulation is implicated in cancer. It is commonly admitted that the VEGF is the most potent proangiogenic factor. VEGF activity is triggered by its binding to tyrosine kinase receptors located at the surface of endothelial cells. We searched to develop ligands of the extracellular domain of VEGF receptors, with antagonist activities. First, a competition assay based on chimioluminescence was set up. Then we rationally designed peptide antagonists of the VEGFR, mimicking the structure of the VEGF. A fluorescent peptide has also been synthesized for imaging purposes and we describe the solid phase cychzation of peptides by the Cu(I)-catalyzed Huisgen cycloaddition. A second approach consisted in performing the in silico screening of a small molecule library A few hits were identified and their optimization was undertaken. Finally, the VEGF binding domain of VEGF receptors has been produced by SPPS.

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Informations

  • Détails : 1 vol. [256 p.]
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'en décembre 2010
  • Annexes : Bibliogr. p. 143-162

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHA 11519
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