Toxicité aiguë, métabolisme et pharmacocinétique de la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, ecstasy) : influence du sexe chez le rat Sprague-Dawley

par Julien Fonsart

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Florence Noble.

Soutenue en 2008

à Paris Descartes .

  • Titre traduit

    Pharmacokinetics, metabolism and acute toxicity of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) : gender influence in Sprague-Dawley rats


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  • Résumé

    La consommation de 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, ecstasy), amphétamine synthétique provoquant une hyperthermie et un syndrome sérotoninergique mortels, s'est considérablement accrue. Les hommes semblent plus sensibles à sa toxicité aiguë et ses effets secondaires physiologiques que les femmes (sex-ratio de 4:1). Plusieurs études ont rapporté des constatations similaires chez le rongeur. La présenté étude montre une différence de DL50 marquée chez les rats mâles et femelles (18 contre 42,5 mg/kg), mais aussi d'effet hyperthermique (0,9°C) de la MDMA, tout en évaluant l'hypothèse d'une différence métabolique ayant des répercussions sur la pharmacocinétique de la molécule. La N-déméthylation de la MDMA en MDA, métabolite plus actif et toxique, est 3,3 fois plus importante in vitro sur microsomes hépatiques de rats mâles, conséquence d'une activité double du CYP1A2 hépatique la catalysant principalement. Cette différence métabolique conduit à des profils pharmacocinétiques différents entre mâles et femelles pour la MDMA comme ses métabolites, évalués par une technique de CLHP/SM permettant une quantification simultanée de la MDMA et de ses principaux métabolites. Ainsi les concentrations plasmatiques de MDA sont plus élevées chez les mâles après administration sous-cutanée ou intraveineuse de MDMA, du fait d'un métabolisme plus important de la MDMA que de la MDA, conduisant à une exposition systémique plus longue, qui expliquerait la différence de mortalité observée, les DL50 de la MDA ne présentant pas de différence liée au sexe. Ces résultats suggèrent que les différences métaboliques sont capitales dans la toxicité des amphétaminiques, et surtout de la MDMA

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Informations

  • Détails : 1 vol. (251 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 164-180

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10560
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