Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux dérivés de l'acronycine à potentialité antitumorale

par Nicolas Gaboriaud-Kolar

Thèse de doctorat en Pharmacochimie des substances naturelles et synthétiques

Sous la direction de Marie-Christine Lallemand.

Soutenue en 2008

à Paris Descartes .


  • Résumé

    L’objet de ce travail est l’obtention de nouveaux dérivés de l’acronycine, alcaloïde naturel. Deux séries ont été développées. La première a abouti à l’obtention d’un nouveau composé en série acronycine, la triazoloacronycine, ainsi que plusieurs intermédiaires potentiellement intéressants. La deuxième série développée aura permis la synthèse de nouveaux analogues de la psorospermine, furanoxanthone naturelle, en série benzo[b]acronycine. Pour cela, une méthode mettant en jeu des micro-organismes a notamment été mise au point. L'activité cytotoxique des composés préparés a été évaluée in vitro sur des modèles de leucémies murines L1210 et de tumeurs solides KB-3-1. La triazoloacronycine s’est révélée être quatre fois plus active que le composé naturel. Les analogues de la psorospermine également développés, possèdent des activités de l’ordre du nanomolaire et ont fait l’objet d’une étude approfondie de leur mécanisme d’action in vitro. Ce sont des alkylants de l’ADN ciblant le grand sillon.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological activity of new potent antitumor acronycine compounds


  • Résumé

    The aim of this work is the preparation of natural occuring alcaloïd acronycine new derivatives. Two series were developped. The first one led to the synthesis of the triazoloacronycine new compound in acronycine series and of some interesting intermediates. The second one led to the synthesis of new psorospermin naturally occuring furanoxanthone. Analogs in the benzo[b]acronycine series. For this, a new method involving micro-organism has been developped. The cytotoxic activity of the prepared compounds was evaluated on murine leukemic L1210 and human carcinoma KB-3-1 cells in vitro. Triazoloacronycine compound is four time more active than the naturaly occuring alcaloid. The psorospermin-acronycine analogs have a nanomolar activity and their mechanism of action was deeply studied. Those compounds are DNA alkylating agents targetting the major groove

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Informations

  • Détails : 1 vol. (163 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 159-163

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10515
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