Etude du rôle de la poly(ADP-ribose) polymérase dans les phénomènes neuro-inflammatoires et les transformations hémorragiques à la suite d'une ischémie cérébrale chez la souris

Role of poly(ADP-ribose) polymerase in neuro-inflammation and hemorrhagic transformations after cerebral ischemia in mice

• Auteur / Autrice : Marianne Haddad
• Direction : Isabelle Margaill
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie expérimentale
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Matrix metalloproteinases

Activateur tissulaire du plasminogène

Poly (ADP-ribose) polymérase

Système nerveux

Hémorragie cérébrale

Ischémie cérébrale

Résumé

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent un problème majeur de santé publique. Or, pour les AVC ischémiques qui constituent 80% des AVC, le thérapeute ne dispose que d’un seul traitement, l’activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA), un thrombolytique qui favorise la reperfusion des tissus ischémiés. Cependant, à côté de son étroite fenêtre thérapeutique qui limite son utilisation, le rt-PA augmente la fréquence et la gravité des transformations hémorragiques (TH) qui surviennent spontanément chez 15 à 43% des patients victimes d’AVC ischémiques. Par ailleurs, les études expérimentales ont montré que la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP), une enzyme de réparation, exerce paradoxalement des effets délétères au cours de l’ischémie. Des études menées in vitro, ou in vivo à la périphérie, ont mis en évidence un rôle pro-inflammatoire de la PARP. Cependant ce rôle pro-inflammatoire de la PARP a été très peu étudié au cours de l’ischémie cérébrale. Mes travaux de thèse ont montré que le PJ34, un puissant inhibiteur de PARP, réduit la surexpression de molécules d’adhésion et de cytokines pro-inflammatoires à la suite d’une ischémie cérébrale chez la souris. Par ailleurs, mes travaux ont montré que le PJ34 réduit les TH spontanées ; cet effet est associé à une diminution de la MMP-9, une métalloprotéase matricielle impliquée dans la dégradation des constituants de la lame basale des vaisseaux. Mes travaux montrent également que le PJ34 s’oppose à la potentialisation des TH induite par le rt-PA administré 6 heures après le début de l’ischémie. L’ensemble de ces travaux montre l’intérêt des inhibiteurs de PARP pour le traitement des AVC ischémiques

Stroke is a major cause of morbidity and mortality. Recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) constitutes the only treatment for ischemic stroke patients who represent 80% of stroke cases. However, behind its narrow therapeutic window, rt-PA increases the frequency and severity of hemorrhagic transformations (HT) that occur spontaneously in 15 to 43% of patients suffering from ischemic stroke. In the last decades, experimental studies have shown that the repairing enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) is paradoxically deleterious during cerebral ischemia. Models of peripheral inflammation showed anti-inflammatory effects of PARP inhibition or deletion. In this context, we examined the role of PARP in inflammation induced by brain ischemia in mice. By using a potent PARP inhibitor, PJ34, we show for the first time that PARP plays a major role in the postischemic increased production of inflammatory mediators including cytokines and adhesion molecules. In the other hand, we show that PJ34 reduces spontaneous HT. This effect was associated with a decrease in post-ischemic MMP-9 expression, a matrix metalloproteinase implicated in the blood-brain barrier breakdown. We also show that PJ34 reduces the increased risk of HT induced by rt-PA administered 6 hours after the onset of ischemia. Therefore, PARP inhibition may constitute a valuable strategy for the treatment of cerebral ischemia