Rôle des corticostéroïdes dans la régulation du canal calcique de type T Cav3. 1 dans les myocytes cardiaques

par Fatima Ben Mohamed

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jean-François Renaud de la Faverie.

Soutenue en 2008

à Paris Descartes .


  • Résumé

    L’ion calcium est un second messager intracellulaire ubiquitaire jouant un rôle majeur dans de très nombreux processus cellulaires fondamentaux. Dans le cœur de rat, le courant calcique de type T, ICaT, est associé à l’activité pacemaker au cours de développement, disparaît quelques jours après la naissance pour réapparaître au cours de la pathologie cardiaque. Par ailleurs, il a été montré que dans ce contexte pathologique, les corticostéroïdes sont capables d’induire un remodelage ionique. Les travaux qui font l’objet de cette thèse, ont été réalisés sur des cultures de myocytes cardiaques de rat nouveau-nés. Nous avons montré que la dexaméthasone (Dex) induit une augmentation de l’expression du canal calcique de type T, Cav3. 1. Il s’avère que la Dex, comme l’aldostérone, active le promoteur du gène codant pour Cav3. 1. La séquence nucléotidique du promoteur révèle des sites putatifs de fixation de plusieurs facteurs de transcription tels que GR et NFkB. L’application de la Dex sur les cellules entraîne une augmentation de la synthèse des GR et de NFkB, laquelle est suivie par une translocation vers le noyau. Nous avons montré, par l’utilisation d’inhibiteurs, que GR et NFkB ont un effet positif sur l’expression de Cav3. 1. Des mutations réalisées sur des sites putatifs de fixation des GR (GRE) montrent que la Dex et l’aldostérone induisent l’activité du promoteur via des GRE spécifiques du corticostéroïde utilisé. Enfin, la Dex induit l’activation des voies de signalisation P38 et ERK1/2 ; ces deux voies de signalisation exerçant des effets antagonistes sur l’activité du promoteur. Ces résultats mettent en lumière le rôle des corticostéroïdes dans l’expression du canal calcique Cav3. 1 ainsi que les voies de signalisation qui lui sont associées. L’ensemble de ces travaux conduit à s’interroger sur le rôle de la signalisation calcique générée par ICaT dans un contexte pathologique lié aux corticostéroïdes.

  • Titre traduit

    The role of corticosteroids in the regulation of the T-type calcium Cav3. 1 channel in cardiac myocytes


  • Résumé

    : T-type calcium current (ICaT) is thought to be involved in fine-tuning of basal Ca2+ levels and may activate several local cellular processes. In heart, ICaT is related with the spontaneous activity of pacemaker cells during development and rapidly disappears after birth. However, ICaT channels are re-expressed during pathology in animal models of cardiac hypertrophy and heart failure. Moreover, numerous studies describe the role of corticosteroids in ionic remodelling associated with pathology. Here, we reported that corticosteroids induced the expression of T-type calcium channel Cav3. 1 in rat neonatal cardiac myocytes. Both dexamethasone (Dex) and Aldosterone (Aldo) induced the increase of Cav3. 1 mRNA. The characterization of cacna1g promoter demonstrates that Dex and Aldo increases promoter activity via a 200 bp responsive region. Sequence analysis of this region reveals putative binding sites for regulatory factors including GRE and NFκB elements. Our results indicate that Dex increases both GR and NFkB synthesis and nuclear translocation. More, both GR and NFκB were necessary to trigger the increase in Cav3. 1 mRNA amount. Using a punctual mutagenesis approach, we have demonstrated that Dex and Aldo activate the promoter via GR through specific GRE. Moreover, we demonstrated that Dex induced promoter activity through the activation of P38 signalling pathways. In contrast, the activation of ERK1/2 induced a feed back negative in promoter activity induced by Dex. Our finding revealed new mechanisms and signalling pathways involved in the regulation of Cav3. 1 expression leading to a better understanding of the impact of the Ca2+ influx generated by ICaT during cardiac development and pathology.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (144 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 130-144

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10509
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