Pharmacologie et métabolisme de la fisétine, un flavonoïde à visée antiangiogénique tumorale. Optimisation de l'effet antitumoral de la fisétine chez la souris par association avec le cyclophosphamide et encapsulation liposomale en vue d'améliorer sa biodisponibilité

par Yasmine Touil

Thèse de doctorat en Pharmacologie et cancérologieie

Sous la direction de Guy Chabot.

Soutenue en 2008

à Paris Descartes .


  • Résumé

    Viser la vascularisation tumorale peut être une approche thérapeutique intéressante. Parmi 24 flavonoïdes testés, la fisétine s’est avérée la plus active sur la morphologie des cellules endothéliales avec une augmentation de la stabilité microtubulaire. Nous avons observé une diminution de la croissance tumorale (Lewis lung Carcinoma) chez des souris traitées à la fisétine, ainsi qu’un effet antiangiogénique. Une association avec une faible dose de cyclophosphamide a conduit à une inhibition de la croissance tumorale de 92 %. Nous avons identifié un nouveau métabolite de la fisétine, le géraldol qui s’est avéré actif in vitro sur les cellules tumorales. Une formulation liposomale a été mise au point. La biodistribution de la fisétine liposomale a montré une augmentation des concentrations sanguines de fisétine à comparer à la forme libre. Nos résultats pourraient contribuer au développement de médicaments anticancéreux antiangiogéniques de la famille des flavonoïdes

  • Titre traduit

    Pharmacology and metabolism of fisetin, a antiangiogenic flavonoid. Fisetin antiangiogenic activity and synergistic antitumoral effects with cyclophosphamide in mice. Liposomal encapsulation of fisetin to enhance its biodisponibility


  • Résumé

    Tumor vasculature has become an attractive target forcancer therapy. Among 24 flavonoids, we show that fisetin, the most active compound of our series, can induce a rapid morphological modification of endothelial cells which is correlated with an increase in microtubule stability. Fisetin can significantly slow the Lewis lung tumor growth. When combined with low doses of cyclophosphamide, fisetin lead to a synergistic antitumoral action (92%) through an antiangiogenic mechanism of action. We have also identified a new metabolite of fisetin, geraldol which displayed cytotoxic activity against tumor cells in vitro. A liposomal preparation was developed. Blood concentrations of liposomal fisetin were increased compared to concentration of the free fisetin formulation. Collectively, our results have allowed the identification of new antiangiogenic antitumor agents in the flavonoid family

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Informations

  • Détails : 1 vol. (267 p.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 255-267

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10507
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