Synthèse d'indolo[2,3-b]quinoxalines trisubstituées, une nouvelle famille de ligands des structures G-quadruplexes des télomères

par Aurélie Jaouen

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Sylviane Giorgi-Renault.

Soutenue en 2008

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les télomères, situés à l'extrémité des chromosomes des cellules eucaryotes, et la télomérase, enzyme inactive dans les cellules saines, sont de nouvelles cibles sélectives pour la chimiothérapie antitumorale. La partie simple brin des télomères se replie en quadruplexe (G4) ; les molécules capables d'induire ou de stabiliser les G4 sont des inhibiteurs de l'enzyme. L'objectif de cette thèse a été la conception, la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux ligands sélectifs des G4. Des travaux du laboratoire laissaient penser que des indolo[2,3-b]quinoxalines trisubstituées par des chaînes basiques pouvaient posséder de telles propriétés. Ces dérivés ont été obtenus par des synthèses multi-étapes convergentes après la mise au point de méthodes régiosélectives pour accéder aux intermédiaires diversement substitués. Cette étude a permis de réfuter des résultats précédemment publiés. Les tests biophysiques mettent en évidence la stabilisation du G4 par quatre des indoloquinoxalines.

  • Titre traduit

    Synthesis of trisubstituted indolo[2,3-b]quinoxalines, a new class of G-quadruplex binding ligands


  • Résumé

    Telomeres, situated at the end of the chromosomes of eucaryotes cells, and telomerase, inactive enzyme in the healthy cells, are new selective targets for the antitumoral chemotherapy. The single-stranded part of telomeres can fold into quadruplexe structure (G4); molecules capable of leading or of stabilizing G4 are inhibitors of the enzyme. The objective of this thesis was the conception, the synthesis and the biological evaluation of new selective ligands of the structures G4. The previous works of the laboratory let think that indolo[2,3-b]quinoxalines trisubstituted by basic aminoalkyle chains could possess such properties. These products were obtained by multi-stages convergent syntheses after the development of regioselective methods to reach the intermediaries variously substituted. This study allowed to refute results previously published. The biophysical tests bring to light the stabilization of G4 by four of the indoloquinoxalines.

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  • Détails : 1 vol. (302 p.)
  • Annexes : Bibliogr. [8] p.

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