Inhibiteurs de kinases cyclines-dépendantes : synthèse et étude de leur mécanisme moléculaire d'action

par Nassima Oumata

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Hervé Galons.

Soutenue en 2008

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les kinases cyclines dépendantes sont dérégulées dans de nombreuses pathologies. Des hétérocycles inhibiteurs de kinases analogues de la roscovitine, antitumoral en stade clinique 2, ont été synthétisés. L’aspect de méthodologie chimique a d’abord été envisagé notamment en ce qui concerne la voie d’accès aux intermédiaires biaryliques. L’une des molécules le CR8 a fait l’objet d’une étude approfondie. La structure cristalline du complexe CR8- roscovitine a été déterminée mettant en évidence l’interaction de cet inhibiteur avec l’enzyme. L’équipe de biologie a pu établir que cette molécule bloque la production du facteur de survie MCL1 et induit l’apoptose par inhibition dose dépendante des caspases. Un second aspect a été abordé dans ce travail, il s’agit de la synthèse d’outils destinés à la détermination des cibles moléculaires des inhibiteurs. Il a été possible de simplifier la préparation des conjugués de la Roscovitine rendant ainsi plus facile la mise en œuvre de cet outil

  • Titre traduit

    Cyclin-dependant kinases inhibitors : synthesis and study of their molecular mechanism of action


  • Résumé

    Cyclin-dependent kinases (CDKs) are involved in key molecular features of numerous diseases such as cancer, diabete, polycystic-kidneys desease, Alzheimer’s desease. . . In the first part of this thesis, new series of 2,6,9-trisubstitued purines, structurally related to the CDK inhibitor roscovitine, have been prepared. They mainly differ by the substituent on the C-6 position. These compounds were screened for kinase inhibitory activities and antiproliferative effects. Two series of compounds could be distinguished. Biarylamines derivatives (arylanilines) displayed potent inhibition of both CDKs and CK1. Several derivatives were inhibitors of CDK1/cyclin B (IC50: 200-300 nM), CDK5/p25 (IC50 < 100 nM) and CK1 (IC50: < 50 nM). The most active product was able to prevent the CK1-dependent production of amyloid-ß in a cell model. The second series of compounds are biarylmethylamines (arylbenzylamines). These derivatives displayed high antiproliferative activity on various cancer cells. In particular against HT-116 cell line and leukaemia cells. The mechanism of the apoptotic activity was elucidated: they activated caspases in a dose-dependent manner. In the second part of this thesis tools useful for the elucidation of the molecular targets of CDKs inhibitors have been prepared. A new chemical approach has been proposed for the preparation of purine conjugates suitable for affinity chromatography or labeled with a fluorescent dansyl group. In an affinity chromatography experiment, the over-expression of CDK5 could be observed in polycystic kidney cells

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  • Annexes : Bibliogr. f. 92-97

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