Conception de novo et synthèse de ligands non peptidiques potentiels du domaine SH2 de Grb2

par Caroline Courme

Thèse de doctorat en Chimie organique thérapeutique

Sous la direction de Emmanuel Bertounesque.

Soutenue en 2008

à Paris 5 .


  • Résumé

    Grb2 est une protéine adaptatrice qui intervient dans plusieurs voies de signalisation mitogéniques. Elle est constituée de deux domaines SH3 et d’un domaine SH2, ce dernier reconnaissant les phosphotyrosines situées dans la partie intracellulaire des récepteurs à tyrosine kinase activés. Ces voies contrôlent divers processus comme la prolifération et la survie cellulaire et sont impliquées dans les cancers du sein (Ras/MAPK) et du rein (HGF/cMet). Depuis plus d’une décennie, plusieurs groupes de recherche se sont intéressés à l’inhibition de Grb2, qui ouvrirait de nouvelles perspectives en oncologie. La co-cristallisation de Grb2 avec un de ses ligands endogènes, Bcr-Abl, a permis de définir les pharmacophores essentiels à la reconnaissance par la protéine. De nombreux inhibiteurs peptidiques ou peptidomimétiques ont été développés mais très peu d’inhibiteurs non-peptidiques ont été décrits jusqu’à présent. C’est dans ce contexte que s’est inséré notre programme de recherche, en partant des structures de deux ligands de référence : un peptide développé par l’équipe de C. Garbay et un thiazole non-peptidique développé par Novartis, à trois et deux pharmacophores, respectivement. Nous décrivons dans cette thèse la conception de novo et la synthèse multi-étapes de ligands non﷓peptidiques potentiels de Grb2-SH2. Des composés originaux basés sur les sous-structures dites privilégiées 2-anilinopyrimidine et triazine ont été conçus à partir de la structure cristallographique de Grb2-SH2 avec le peptide de Garbay et coll. De plus, une stratégie de synthèse d’analogues du ligand de Novartis a été développée en exploitant la structure triazine via la chimie ‘click’.

  • Titre traduit

    De novo design and synthesis of potential non-peptidic ligands of the SH2 domain of Grb2


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Grb2 is an adaptor protein involved in several mitogenic signaling pathways. It consists of two SH3 domains and one SH2 domain, the latter recognizing phosphotyrosines located in the intracellular part of activated tyrosine kinase receptors. These pathways control various processes such as cell proliferation and survival and are involved in the development of breast cancer (Ras/MAPK) and kidney cancer (HGF/cMet). For over a decade, several research groups have been interested in Grb2 inhibition, which could open new perspectives in oncology. The co-crystallization of Grb2 with one of its endogenous ligands, Bcr-Abl, permitted the identification of key pharmacophores for protein recognition. Many peptidic or peptidomimetic inhibitors have been developed but very few non-peptidic inhibitors have been described until today. In this context, we have based our research program on the structure of two reference ligands: a peptide developed by the team of C. Garbay and a non-peptidic thiazole developed by Novartis, with three and two pharmacophores, respectively. We have described in this PhD the de novo design and multi-step synthesis of potential Grb2-SH2 non-peptidic inhibitors. Novel compounds based on 2-anilinopyrimidine and triazine ‘privileged’ scaffolds have been designed using the X-ray structure of Grb2-SH2 co-crystallized with the peptide developed by the team of Garbay. Furthermore, a synthesis strategy has been developed to prepare analogs of Novartis’ ligand, using the triazine scaffold via ‘click’ chemistry.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (251 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 237-251

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10496
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