Etude du gène PHOX2B dans des anomalies de développement du système nerveux autonome

par Delphine Trochet

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Jeanne Amiel et de Stanislas Lyonnet.

Soutenue en 2008

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    L’Hypoventilation Alvéolaire Centrale Congénitale (HVACC, MIM209880) est une maladie du contrôle autonome de la ventilation. Elle s’associée à la maladie de Hirschsprung dans 20% des cas et prédispose au neuroblastome (NB). Paired-like Homeobox 2B (PHOX2B) est le gène majeur de l’HVACC. J’ai réuni une série de plus de 300 patients et identifié une mutation hétérozygote de novo de PHOX2B dans plus de 90% des cas. Les mutations sont de trois types: i) expansion de +5 à +13 alanines, ii) mutations décalage de phase iii) faux sens de l’homéodomaine. Des corrélations génotype/phénotype ont pu être établies et le spectre phénotypique élargi aux formes retardées d’HVAC et à des NB familiaux et/ou syndromique. Une étude fonctionnelle in vitro de mutants des 3 types, a permis d’observer une diminution de la transactivation de promoteurs cibles de PHOX2B corrélée à la taille de l’expansion et, une anomalie de conformation des protéines mutées allant de l’oligomérisation à l’agrégation.

  • Titre traduit

    Study of the PHOX2B gene in autonomic nervous system dysfunction


  • Résumé

    Congenital Central Hypoventilation Syndrome (CCHS, Ondine's curse, MIM209880) is a disorder of autonomic respiratory control. The range of dysautonomia is wide and includes Hirschsprung disease (HSCR) in 20% of the cases and predisposition to neuroblastoma (NB). Paired-like Homeobox 2B (PHOX2B) is the major disease-causing gene. We collected 300 patients and identified a de novo heterozygous mutation in 90% of the cases. Mutations are of 3 main types: i) polyalanine expansions ranging from +5 to +13 alanines ii) frameshift mutations and iii) homeodomain missense mutations. Genotype/Phenotype correlations could be drawn and the clinical presentation encompasses late onset CHS and familial and/or syndromic NB. Finally, in vitro functional studies showed a decrease PHOX2B transcriptionnal activity correlated with the size of the alanine expansion, as well as protein misfolding of expansion and frameshift mutations ranging from oligomerization to aggregation.

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  • Détails : 1 vol. (154 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 138-154

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