Développement de nouvelles pyrido[3,2-d]pyrimidines polyfonctionnalisées : application à la synthèse d’inhibiteurs de CDKs

Development of new polyfonctionnalized pyrido[3,2-d]pyrimidines : application for CDKs inhibitors synthesis

• Auteur / Autrice : Abdellatif Tikad
• Direction : Gérald Guillaumet, Sylvain Routier, Mohamed Akssira
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Orléans en cotutelle avec Université Hassan II (Casablanca, Maroc)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Hassan II (Mohammedia, Maroc). Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pyridodiazines

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Résumé

Les pyrido[d]pyrimidines constituent une classe de composés intéressants tant sur le plan chimique que biologique. Une des applications courante pour cette famille concerne leur utilisation dans l’élaboration de nouvelles drogues inhibitrices de kinases. Dans ce travail nous nous sommes intéressés aux pyrido[3,2-d]pyrimidines, les moins décrites dans la littérature, car leurs voies d’accès sont souvent difficiles et les produits de départ sont très onéreux. Dans le cadre de la recherche de nouveaux agents cytotoxiques et d’inhibiteurs de kinases toujours plus sélectifs, nous avons développé de nouvelles méthodologies originales, efficaces et moins coûteuses, pour la synthèse des 2,4-dichloro et 2,4,7-trichloro pyrido[3,2-d]pyrimidines. La réactivité de ces deux synthons clés a été étudiée lors de réactions de substitutions nucléophiles aromatiques et divers couplages pallado-catalysés qui ont permis l’obtention d’un large panel de molécules polyfonctionnalisées en position 2, 4 et 7. Différentes analyses pharmacologiques ont été réalisées. L’inhibition des kinases (DYRK1A, CDK5, GSK3) par nos produits originaux et l’évaluation de leur cytotoxicité sur diverses cellules humaines cancéreuses ont été réalisées. Certaines molécules ont donné des résultats extrêmement prometteurs. Les relations entre structure et activité de ces nouvelles familles de composés sont discutées.