Étude des effets cytotoxiques du facteur létal de Bacillus anthracis sur l'endothélium

par Monica Rolando

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Emmanuel Lemichez.


  • Résumé

    Bacillus anthracis produit trois polypeptides constituant la toxine de l’anthrax. L’antigène protecteur PA permet l’injection dans le cytosol des deux facteurs enzymatiques : le facteur létal LF et le facteur oedématogène EF. La toxine létale (LT=PA+LF) est le déterminant majeur des effets physiopathologiques de la maladie. Chez les animaux intoxiqués, on observe la mort précédée de fuites vasculaires. Récemment, un petit nombre de travaux indiquent que LT pourrait avoir une action directe sur l’endothélium. Par quels mécanismes moléculaires LT induit-il ses effets cytotoxiques ? Nous montrons que LT, par l’inhibition des voies des MAPKs, induit un changement transcriptionnel responsable d’effets majeurs tels la réorganisation du cytosquelette d’actine et l’induction de l’apoptose. Cette apoptose est induite par une augmentation de la protéine pro-apoptotique TRAIL, coordonnée à la diminution de la protéine anti-apoptotique XIAP. La formation de fibres de stress se fait par modulation de l’expression de protéines se liant à l’actine (cortactine, rhophiline-2, calponine-1) sans action directe sur l’activité de la voie RhoA/ROCK. Ces deux modifications, apoptose et modulation du cytosquelette d’actine, sont des phénomènes indépendants l’un de l’autre et aboutissent à la formation de disjonctions entre les cellules endothéliales par modification du transcriptome et de définir ultérieurement l’importance respective de l’apoptose et de la réorganisation du cytosquelette d’actine dans l’apparition de fuites vasculaires et la mort de l’animal induites par LT.

  • Titre traduit

    Study of cytotoxic effects of Bacillus anthracis lethal factor on the endothelium


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Bacillus anthracis produces a toxin composed of three polypeptides. The prospective antigen PA allows the translocation into the cytosol of two enzymatic factors : the lethal factor LF and the edema factor EF. The lethal factor is responsible of physiopathological effects of the infection? Animals injected intravenously with the lethal toxin (LP=PA+LF) die rapidly because of vascular leakages. LF plays a key role in vascular permeability of endothelium, but molecular mechanisms by which the lethal toxin targets endothelial cells are yet unknown. Our work shows that LT modify transcriptome of endothelial cells to induce vascular permeability. The inhibitory effect of LT on MAPKs cascades induces a transcriptional modification responsible of cytotoxic effects on actin cytoskeleton and apoptosis. Induction of apoptosis depends either on indunction of pro-apoptotic proteins, as TRAIL, and repression of anti-apoptotic protein, as XIAP, Actin cytoskeleton modification is due to actin-binding protein modulation (cortactin, rhophilin-2, calponin-1) without a direct interaction with the RhoA/ROCK pathway. Apoptosis and actin cytoskeleton reorganization targeting endothelial integrity are independent to each other, and induce intercellular disjunctions. Our work shows how MAPKs inhibition induces cytotoxic effects on endothelial cells through the modification of the transcriptome and estimates the relative impact of apoptosis and actin cytoskeleton reorganization in vascular leakages and animal death induced by LT.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (117 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 91-117. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 08NICE4083
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