Étude de la protéine tyrosine kinase Syk, un nouveau suppresseur de tumeur dans la transformation des mélanocytes en mélanome

par Olivier Bailet

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Sophie Tartare-Deckert.


  • Résumé

    Une étape cruciale de la transformation maligne est la perte de voie suppresseur de tumeur qui contrôle la sénescence cellulaire. La protéine tyrosine kinase cytoplasmique syk (spleen tyrosine kinase) a été récemment décrite comme un suppresseur de tumeur des mélanomes, un cancer issu de la transformation maligne des mélanocytes, cellules produisant les pigments mélaniques. Le mécanisme par lequel syk diminue la croissance des mélanomes reste à déterminer. Tout d’abord, nous avons observe que l’expression de syk est perdue dans la plupart des lignées de mélanome. L’inactivation de syk est épigénétique due a une hyperméthylation d’îlots cpg de son promoteur. Le traitement avec l’agent déméthylant 5-aza-2-desoxycytidine restaure son expression. Nous avons constate que la réintroduction de syk dans les cellules de mélanome réduit de façon spectaculaire leur croissance en deux et trois dimensions, leur capacité migratoire et invasive. La réexpression de syk favorise la senescence des cellules de mélanomes caracterisée par une diminution de la prolifération, une morphologie large et aplatie, une activité bêta galactosidase associe a la senescence et des foci d’hétérochromatine. De plus, syk induit une hypophosphorylation de rb et active la voie suppresseur de tumeur p53, regule positivement l’expression de p21 dépendamment de p53. Nous avons également identifie les protéines nck1 et nck2 comme de nouveaux partenaires de syk. Nos résultats démontrent que syk est un nouveau candidat suppresseur de la croissance des mélanomes et suggèrent que l’inactivation de syk dans ces tumeurs participe a la levéee de la sénescence qui conduit a la progression maligne des cellules.

  • Titre traduit

    Syk protein tyrosine kinase, a new tumor suppressor in the transformation of melanocytes in melanomania


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Loss of tumor suppressive pathways that control cellular senescence is a crucial step in malignant transformation. Spleen tyrosine kinase (syk) is a cytoplasmic tyrosine kinase that has been recently implicated in tumor suppression of melanoma, a deadly skin cancer deriving from pigments-producing melanocytes. However, the mechanism by which syk suppresses melanoma growth remains unclear. Here we report that re-expression of syk in melanoma cells induces a p53-dependent expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 and a senescence program. We first observed that syk expression is lost in a subset of melanoma cell lines, primarily by dna methylation mediated gene silencing and restored after treatment with the demethylating agent 5-aza-2-deoxycytidine. We analysed the significance of epigenetic inactivation of syk and found that reintroduction of syk in melanoma cells dramatically reduces clonogenic survival and three-dimensional tumor spheroid growth and invasion. Remarkably, melanoma cells re-expressing syk display hallmarks of senescent cells, including reduction of proliferative activity and dna synthesis, large and flattened morphology, senescence-associated beta galactosidase activity and heterochromatic foci. This phenotype is accompanied with hypophosphorylated retinoblastoma protein and accumulation of p21, which depends on functional p53. Futhermore, we showned that the proteins nck 1/2 are new effectors of syk in melanoma cells. Our results highlight a new role for syk tyrosine kinase in regulating cellular senescence and identify syk-mediated senescence as a novel tumor suppressor pathway whose inactivation may contribute to melanoma tumorigenicity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 127-153. Résumé en français

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