Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale : étude physiopathologique sur myoblastes humains et applications en thérapie cellulaire

par Sabrina Sacconi

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Claude Desnuelle.


  • Résumé

    La DMFSH est associée à une contraction de l’allèle D4Z4 localisé sur le chromosome 4q35 et à une dérégulation de la transcription des gènes situés en proximité, parmi lesquels FRG1 et ANT1. Nous avons analysé les propriétés biologiques de myoblastes obtenus à partir de muscles non dystrophiques et dystrophiques de patients atteints de DMFSH et sujets contrôles, ainsi que l’expression des gènes et protéines ANT1 et FRG1 et l’épissage des certains pre-ARNms spécifiques par ces cellules. A la différence des myoblastes provenant des muscles non dystrophiques, ceux provenant des muscles dystrophiques montrent une morphologie altérée et un défaut dans la prolifération et la différenciation myogénique. Le défaut de prolifération est associé à un blocage du cycle cellulaire en G0/G1 et à un processus de sénescence cellulaire précoce. De façon intéressante, le degré de dystrophie des muscles de patients atteints de DMFSH corrèle d’une part avec l’importance des anomalies biologiques détectées dans les cultures cellulaires correspondantes et d’autre part avec la surexpression de FRG1 et ANT1. De plus, la surexpression de la protéine FRG1 est associée avec la dérégulation de l’épissage des pre-ARNms spécifiques. Nos résultats suggèrent que dans la DMFSH, l’hétérogénéité de l’atteinte musculaire dépend de la susceptibilité différentielle des myoblastes à la contraction du locus D4Z4, qui se traduit par une dérégulation spécifique de l’expression de ANT1 et FRG1 et par des altérations de la biogenèse de ARNm. Ces résultats nous ont permis d’envisager un essai clinique de phase I/II de transfert autologue des myoblastes chez des patients atteints de DMFSH. Les résultats préliminaires de cet essai sont présentés et discutés.

  • Titre traduit

    Fascioscapulo humeral muscular dystrophy (FSHD) : physiopathological studies on human myoblast cell culture models, and clinical cell therapy applications


  • Résumé

    FSHD is associated to contraction of D4Z4 allele on chromosome 4q35 inducing a deregulation in expression of some proximal genes, including ANT1 and FRG1. We analyzed the biological properties of myoblasts cultured from dystrophic and non dystrophic muscles of FSHD patients and matched controls, together with the gene and protein expression of FRG1 and ANT1, and the splicing pattern of specific pre-RNAs. In contrast with myoblasts derived from non dystrophic territories, myoblasts derived from dystrophic muscles display altered morphology, proliferation and differentiation abilities in vitro and in vivo. Proliferation defect is related to a cell cycle arrest at G0/G1 and to premature cell senescence. Interestingly, the degree of dystrophic changes in FSHD muscles correlates with the extent of the abnormalities detected in corresponding cell cultures and with FRG1 and ANT1 gene and protein over-expression. Moreover FRG1 overexpression is associated with aberrant splicing patterns of specific pre-RNAs. Based upon these results we speculate that, in FSHD, heterogeneity of muscle wasting might be related to different susceptibilities of myoblasts to D4Z4 contraction, resulting in differential ANT1 and FRG1 overexpression and aberrant splicing of specific pre-mRNAs. Moreover, a phase I/II clinical trial of autologous myoblast transfer was set up in our Department. The preliminary results will be presented and discussed.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (178 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 151-177. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 08NICE4046
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