Étude des mécanismes effecteurs des lymphocytes T CD8+ mémoires nécessaires à l'élimination de la bactérie intracellulaire Listeria monocytogènes chez la souris

par Émilie Narni-Mancinelli

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Grégoire Lauvau.


  • Résumé

    Les lymphocytes T CD8 mémoires (LTCD8M) sont les cellules effectrices du système immunitaire qui confèrent une immunité de protection contre des agents pathogènes intracellulaires. Lors d'une réinfection, les LTCD8M contrôlent l'élimination de l'agent infectieux en se différenciant en cellules effectrices cytolytiques qui sécrètent de l'IFN-g et du TNF-a. Le modèle d'infection par Listeria monocytogenes (Lm) a été largement utilisé pour étudier la réponse des LTCD8M. A la suite d'une infection avec une dose non létale de bactéries, les souris développent des LTCD8M qui les protègent d'une réinfection avec une dose de bactéries normalement létale pour des souris naïves. Cependant, ni les activités cytolytiques des LTCD8M ni leurs sécrétions d'IFN-g/TNF-a ne sont requises pour éliminer Lm lors d'une réinfection. Notre stratégie a consisté à analyser la réponse des LTCD8M chez des souris infectées par des mutants de Lm qui n'induisent pas d'immunité de protection. Nous avons montré que le CCL3 dérivé des LTCD8M induit la sécrétion de TNF-a par les cellules phagocytaires mononuclées (MPCs) qui active la génération d'un stress oxydatif par les MPCs et les neutrophiles responsable de l'élimination de Lm lors d'une réinfection. La réponse protectrice possède donc 2 niveaux de régulation : une phase dépendante de l'antigène pendant laquelle les LTCD8M se réactivent et activent l'immunité innée et une phase indépendante de l'antigène pendant laquelle les MPC coordonnent l'immunité innée et promeuvent les activités microbicides. Ainsi, nous avons pu montrer que la réactivation des LTCD8M anti-Lm permet d'éliminer un agent pathogène non apparenté par un effet de voisinage.

  • Titre traduit

    Study of the memory CD8+ T cells effector mechanisms required to eliminate the intracellular bacterium Listeria monocytogenes in mice


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Memory CD8 T cells (TMCD8) represent the major effector arm of the adaptive immunity by providing protective immunity against intracellular pathogens. Upon antigen-driven reactivation, TMCD8 differentiate into cytolytic, IFN-/TNF- secreting effector cells allowing for the control of the growth and the clearance of intracellular pathogens. Mice infected with a sublethal dose of the intracellular bacterium Listeria monocytogenes (Lm) develop TMCD8 which mediate protective responses against reinfection with a lethal dose of bacteria. However, neither expression of cytolytic nor IFN-/TNF--secreting activities is absolutely required for Lm clearance during a secondary infection. As an in vivo original approach, we analyzed the TMCD8 response in mice immunized with Lm mutants that do not induce protection. Using this system, we showed that CCL3 derived from reactivated TMCD8 is required for efficient killing of Lm. CCL3 induces a rapid TNF- secretion by inflammatory mononuclear phagocytics cells (MPC), which further promotes the generation of an oxidative burst by both themselves and neutrophils Oxidative burst is the final bactericidal mechanism involved in Lm clearance. These results uncover two levels of regulation of the protective response: (i) an antigen-dependent phase in which TMCD8 are reactivated and activate the innate immunity, and (ii) an antigen-independent phase in which the MPCs coordinate innate immunity and promote bactericidal effector activities. In this context, CCL3-secreting TMCD8 are able to mediate bystander killing of an unrelated pathogen upon antigen-specific reactivation, a mechanism that may be important for the design of therapeutic vaccines.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (196 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 152-196. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 08NICE4029
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