De la mélanogénèse au mélanome : le rôle clef de SOX9 dans la cellule mélanocytaire

par Thierry Passeron

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Robert Ballotti.


  • Résumé

    Nous avons montré que SOX9 était exprimé in vitro et in vivo par les mélanocytes et jouait un rôle clé dans la mélanogenèse induite par les radiations ultraviolettes de type B (UVB). Activé par l’AMP cyclique puis de la protéine kinase A (PKA), SOX9 va augmenter l’expression des enzymes de la mélanogenèse en agissant directement sur le facteur de transcription MITF, augmentant in fine la production de mélanine au sein des mélanosomes. Par ailleurs, nous avons également montré qu’Agouti Signaling Protein (ASP), connue pour inhiber la mélanogenèse, était capable de diminuer l’expression de SOX9 dans les mélanocytes. Cette action permet d’expliquer, du moins en partie, le mécanisme d’action encore méconnu d’ASP. Dans un second temps nous avons étudié l’expression et le rôle de SOX9 dans les cellules de mélanome. Nous avons montré que l’expression de SOX9 était faible ou nulle dans la grande majorité des biopsies de mélanomes que nous avons analysées. SOX9 inhibe la prolifération des cellules de mélanomes en activant directement et indirectement le promoteur de p21. Par ailleurs, nous avons montré que SOX9 pouvait restaurer la sensibilité des cellules de mélanome à l’acide rétinoïque en diminuant l’expression de PRAME. La surexpression de SOX9 réduit sensiblement la tumorigenicité des cellules de mélanomes in vivo chez la souris et ex vivo sur des modèles de peaux reconstruites humaines. Nous avons enfin montré que des agents capables d’augmenter ou d’activer SOX9, tels que la prostaglandine D2 (PGD2), reproduisaient son action sur la prolifération des mélanomes et permettaient également de restaurer la sensibilité à l’acide rétinoïque.

  • Titre traduit

    From melanogenesis to melanoma : the crucial role of SOX9 in melanocytic cells


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    We showed that SOX9 is expressed in vitro and in vivo by melanocytes and plays a key role in ultraviolet B (UVB) induced melanogenesis. After the activation by cyclic AMP and protein kinase A (PKA), SOX9 increases the expression of melanogenic enzymes by acting directly on the transcription factor MITF, leading to an increased production of melanin within melanosomes. We also showed that Agouti Signalling Protein (ASP), known to inhibit melanogenesis, was able to decrease the expression of SOX9 in melanocytes. This action could explain, at least partially, the poorly understood mechanism of action of ASP. Then, we studied the expression and the role of SOX9 inhibits the proliferation of melanoma cells by acting and indirectly on p21 promoter. In the same time, SOX9 restores the sensitivity of melanoma cells to retinoic acid by decreasing the expression of PRAME. The over expression of SOX9 strongly reduces the tumorigenicity of melanoma cells in vivo in mice and ex vivo in reconstructed skin models. Finally, chemical agents, capable of increasing or activating SOX9, such as prostaglandin D2 (PGD2), reproduce its action on proliferation of melanomas and also restore the sensitivity to retinoic acid.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (167 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'en décembre 2009
  • Annexes : Bibliogr. p. 135-167. Résumé en français

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 08NICE4012
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