Jak2, cytokines et récepteurs dans la polyglobulie de Vaquez

par Marjorie Boissinot

Thèse de doctorat en Médecine. Cancérologie. Hématologie. Biologie moléculaire

Sous la direction de Sylvie Hermouet.


  • Résumé

    La polyglobulie de Vaquez (PV) appartient à la famille des syndromes myéloprolifératifs (SMP). C'est une maladie clonale dont l'origine se situe au niveau d'un progéniteur multipotent. En 2005, la description de la mutation JAK2V617F et sa présence dans 95% des cas de PV, à la fois à l’état homozygote et hétérozygote, a été le point de départ de nouvelles interrogations concernant les mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogénèse de cette maladie. L’objectif de ce travail a été, dans un premier temps, de mettre au point une technique sensible de PCR quantitative spécifique d’allèle. Cette technique a permis d’étudier le niveau d’expression de JAK2V617F chez les patients au diagnostic de SMP. Nous avons, ensuite, utilisé cette même approche pour étudier l’importance de la détection de JAK2V617F pour la détection de SMP latent dans les présentations atypiques comme les thromboses digestives profondes et les anémies réfractaires sidéroblastiques. Nous avons également, en collaboration, déterminé que quand un SMP positif pour JAK2V617F se transforme en leucémie aigue myéloïde, celle-ci est fréquemment négative pour la mutation. Il a également été mis en évidence que les clones JAK2V617F positifs et négatifs peuvent se développer à partir d’un ancêtre commun. Enfin, nous avons décrit dans la PV, la dérégulation de la production, au niveau protéique et ARN messager, de plusieurs cytokines hématopoïétiques et de leur voie de signalisation (IL-11, IL-6, gp130, JAK2, STAT3). Cette dérégulation participe à l'hématopoïèse anormale dans la PV. Ces mécanismes, indépendants de JAK2V617F, semblent maintenir l'équilibre entre les voies JAK2V617F/STAT5 et JAK2/STAT3.

  • Titre traduit

    Jak2, cytokines and receptors in Polycythemia Vera


  • Résumé

    Polycythemia Vera (PV) belongs to the family of myeloproliferative disorders (MPD). It is a clonal disease arising from a multipotent progenitor. In 2005, the JAK2V617F mutation was discovered as a MPD specific mutation present in more than 95% of PV patients both at homozygous and heterozygous state. This discovery was the starting point of a new area in the understanding of molecular mechanisms invloved in MPD pathogenesis. The aim of our work was, first to set up an assay of allele specific quantitative PCR. Thanks to this assay, we were able to study the importance of JAK2V617F mutation at diagnosis of MPD. We also used this assay to investigate the relevance of JAK2V617F detection for the diagnosis of latent MPD in atypical presentations like splanchnic vein thrombosis and refractory anemia with ringed sideroblasts. In addition, in collaboration, we have determined that positive JAK2V617F MPD often transform into JAK2V617F negative acute myeloid leukemia, and that both clones may derive from the same JAK2V617F negative ancestral clone. Finally, we have described , in PV patients, elevated production of hematopoietic cytokines (IL-11, IL-6), both at the protein and messenger RNA level. Their signaling pathway (gp130, JAK2, STAT3) was also dysregulated and this pathway is involved in PV abnormal hematopoiesis. This mecHanism is independent from JAK2V617F and seems to maintain the balance between the JAK2V617F/STAT5 and JAK2/STAT3 pathways.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (152 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 145-152 f. [136 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 08 NANT 31-VS
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