Complexité des mécanismes liés à la tolérance et au rejet chronique en allotransplantation

Contribution to tolerance and chronic rejection characterisation in allotransplantation

• Auteur / Autrice : Caroline Ballet
• Direction : Jean-Paul Soulillou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Science de la vie et de la santé. Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rejet de greffe

Allogreffes

Tolérance immunitaire

Résumé

La toxicité des traitements immunosuppresseurs et la survenue du rejet chronique sont deux obstacles majeurs à la survie à long terme du greffon en transplantation humaine. Dans cette thèse est analysée la réponse immunitaire face à une stimulation antigénique connue, la vaccination anti-grippale, d’une rare cohorte de patients greffés rénaux « opérationnellement » tolérants. Les résultats montrent que la plupart des ces individus sont immunocompétents, ce qui suggère que la survie du greffon chez ces patients ne dépend pas d’une immunodépression globale mais qu’elle résulte d’une tolérance spécifique. Ces données ont constitué le pré-requis à la recherche d’une signature de l’état de tolérance, qui pourrait permettre la diminution des traitements immunosuppresseurs chez des patients greffés présentant un tel profil. Nous avons par ailleurs caractérisé les modalités de la survenue du rejet chronique chez le rat, dans un modèle où la survie à long terme des greffons cardiaques est induite par une transfusion de sang du donneur avant la transplantation. Nous montrons chez ces animaux l’activation par voie indirecte de cellules CD4+ dans les premiers jours, puis la production d’anticorps spécifiques du donneur associée à des dépôts de C4d dans les greffons. La transfusion de sang du donneur avant la greffe induit donc dans cette combinaison un rejet chronique mimant celui induit par les anticorps en clinique. Ce modèle pourrait servir d’outil pour tester de nouvelles molécules pharmacologiques dédiées au traitement du rejet chronique chez l’homme.

Immunosuppressive regimens toxicity and chronic rejection are major hurdles to long term graft acceptance in human transplantation. In a part of this work, humoral and cellular responses to influenza vaccination were analysed in a rare cohort of patients “operationally” tolerant to a kidney allograft. Results show that most of these patients were immunocompetent suggesting that this state of tolerance was not related to a global immunodeficiency but was specific to the graft. This constituted the prerequisite for a potential establishment of a tolerance signature, which would allow for the down-modulation of immunosuppressive drugs administration in patients presenting a similar pattern. In another part of this thesis, we studied chronic rejection of heart allografts in a rat model following DST treatment. The data suggest that the chronic graft lesions developing in long-term graft recipients are the result of progressive humoral activation (i. E donor-specific antibodies associated with C4d deposits in the grafts) associated with a persisting indirect T helper response. These features may represent a useful model for understanding sub acute antibody-mediated and chronic active humoral rejection in human.