Synthèses totales de deux analogues de la Bréfeldine A : la 15-nor-Me-BFA et la 4-epi-15-nor-Me-BFA

Total syntheses of two analogues of Brefelfin A ; the 15-nor-Me-BFA and the 4-epi-15-nor-Me-BFA

• Auteur / Autrice : Frédéric Legrand
• Direction : André Guingant
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine. Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Appareil de Golgi

Synthèse asymétrique

Synthèse (chimie)

Lactones

Résumé

La bréfeldine A (BFA) est une lactone macrocyclique isolée en 1958 d’un champignon phytopathogène Penicillium decumbens . Elle possède de nombreuses propriétés biologiques. Elle inhibe en particulier le transport des protéines du réticulum endoplasmique vers l’appareil de Golgi selon un mécanisme d’action original (inhibition interfaciale par reconnaissance d’une protéine G et de son effecteur) qui pourrait ouvrir une nouvelle voie de recherche pour la conception de médicaments. La synthèse de nouveaux analogues structuraux de la BFA qui conserveraient la même activité que la molécule naturelle, en étant moins toxiques, a dès lors été envisagée. Ce mémoire décrit les synthèses totales de la 15-nor-Me-BFA et de son épimère en C4, la 4-épi-15-nor-Me-BFA, selon une stratégie développée précédemment au laboratoire pour la synthèse de la BFC (bioprécurseur de la BFA). Ces deux analogues ont été préparés chacun en 24 étapes avec un rendement global de 2,9 %. Les résultats des tests biochimiques réalisés sur la BFA et les deux analogues nous ont permis de mieux comprendre le mécanisme d’inhibition interfaciale caractéristique de ces macrolactones bicycliques

Brefeldin A (BFA) is a macrocyclic lactone first isolated from Penicillium decumbens in 1958. Early studies showed that BFA exhibits a wide range of biological activities including the inhibition of proteins transport from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus. BFA acts in a specific and unusual manner following an interfacial inhibition process (BFA recognizes both a small G protein and its protein effector) that could inspired new conceptions for drug design. The utility of BFA is hampered however by its toxicity so that the synthesis of active, but less toxic, analogues, is highly desirable. We report herein on the total synthesis of 15-nor-Me-BFA along with its C4 epimer (4-epi-15-nor-Me-BFA) following a strategy that was previously developed in our laboratory for the synthesis of BFC, the non-hydroxylated analogue of BFA at carbon C7. These two analogues have been prepared in 24 steps in a 2. 9 % overall yield. The results of biochemical tests, realized on both BFA and its synthetic analogues, have allowed us to better understand the mode of action of these bicyclic macrolactones