Identification des facteurs d'échange de RhoA dans le muscle lisse artériel : régulation de l'expression dans l'hypertension artérielle

par David Ferland McCollough

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Pierre Pacaud et de Chrystelle Cario-Toumaniantz.

Soutenue en 2008

à Nantes .


  • Résumé

    RhoA est un régulateur majeur de la cellule musculaire lisse vasculaire (CML) dont l’activation est dépendante de facteurs d’échange (GEF). La sur-activation de RhoA est un élément central de l’hypertension artérielle (HTA), mais les mécanismes et les GEFs responsables de cette activité sont inconnus. Afin d’identifier les GEFs dont l’expression est modulée dans l’HTA, nous avons généré deux modèles d’HTA chez le rat (angiotensine II et L-NAME) et analysé leur expression dans 3 types d’artères. L’angiotensine II (ANGII) induit la sous-expression de 9 GEFs dans les CMLs d’artère mésentérique (AM) in vivo et in vitro dépendante des récepteurs à l’ANG II de type 1 et de la voie RhoA/ROCK. Cette sous-expression contribue à limiter l’activation de la voie RhoA/ROCK dans les CMLs et de diminuer la contraction des AM induite par d’autres vasoconstricteurs. Ceci suggère la présence d’une boucle de régulation négative de RhoA induite par l’ANG II. ECT2 est sur-exprimé dans les aortes et AM des rats hypertendus. ECT2 est induit par l’étirement des CMLs in vitro et par une augmentation de pression artérielle in vivo et participe à l’augmentation de la prolifération des CMLs au travers de la voie Cdc42/PAK. ECT2 semble donc être impliqué dans le remodelage vasculaire associé à l’HTA. VAV3 a été identifié pour son rôle dans la prolifération la morphogénèse et la migration des CML dépendante de la voie Rac/PAK. Son expression est augmentée dans l’aorte de rat hypertendu par l’administration de L-NAME. Ceci suggère que VAV3 pourrait contribuer à l’HTA. Ces travaux ont permis de caractériser les GEFs de RhoA dans les vaisseaux et d’identifier des candidats pouvant participer à l’HTA

  • Titre traduit

    Identification of the RhoA guanine exchange factors in arterial smooth muscle : transcriptional regulation in arterial hypertensior


  • Résumé

    RhoA is a major regulator of vascular smooth muscle cells (SMC) and is itself activated by guanine exchange factors (GEF). The over activation of RhoA is a central feature of arterial hypertension (AHT) but the mechanisms and the GEFs responsible for this activation remain unknown. In order to identify which GEF’s expression was modulated in AHT, we generated 2 AHT models in rats (angiotensin II and L-NAME) and analysed their expression in 3 types of arteries. Angiotensin II (ANGII) induces the down-regulation of 9 GEFs in in vivo and in vitro mesenteric arteries (MA) dependant on the type I ANGII receptor and the RhoA/ROCK pathway. This down-regulation limits the induction of the RhoA/ROCK pathway in SMCs and the contraction of MA induced by other vasoconstrictors. This phenomenon could be due to the presence of a negative feedback loop induced by ANGII and RhoA. ECT2 is overexpressed in the aorta and the MA of hypertensive rats. ECT2 is induced by SMC stretch in vitro and increased arterial pressure in vivo and contribute to cell proliferation through the Cdc42/Pak pathway. ECT2 seems to be involved in arterial remodelling associated with AHT. VAV3 has been identified as a regulator of SMC proliferation, morphogenesis and migration by activating the Rac/PAK pathway. Its expression is increased in L-NAME-induced hypertensive aorta, suggesting that VAV3 plays a role in HTA. This work has enabled the characterisation of Rho GEFs in ateries and the identification of potential HTA-contributing factors

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Informations

  • Détails : 1 vol. (228 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 202-228 [326 réf.]

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2008 NANT 2025
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