Mise en évidence de nouveaux mécanismes de tolérance induits par des anticorps anti-CD28 en allotransplantation

Identification of novel mechanisms of tolerance induced by anti-CD28 antibodies in allotransplantation

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Dugast
• Direction : Bernard Vanhove
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats de laboratoire

Antigènes CD

Régulation cellulaire

Tolérance immunitaire

Hétérogreffes

Résumé

L'inhibition de l'activation des lymphocytes T par des cellules régulatrices est un mécanisme naturel qui peut être exploité pour contrôler l'alloréactivité en transplantation. Les lymphocytes T régulateurs agissant par la sécrétion de cytokines inhibitrices ont été parmi les plus étudiés. Nous avons démontré que le blocage spécifique de l’interaction CD28/B7 dans un modèle de greffe de rein chez le rat induit une forme de tolérance contrôlée aussi par d’autres mécanismes. Tout d'abord, nous avons mis en évidence le développement de cellules myéloi��des suppressives capables d’inhiber l’activation des cellules T selon un mécanisme dépendant du monoxide d’azote (NO). De plus, par une analyse du transcriptome de ces rats, nous avons remarqué une modification de la voie WNT, une voie impliquée dans le contrôle de l’embryogénèse et de la prolifération de cellules tumorales. En particulier, les animaux tolérants leur greffe de rein surexprimaient la protéine DKK-3, un régulateur de cette voie connue pour inhiber la croissance de cellules tumorales. Nous avons observé que cette protéine, sécrétée par les lymphocytes, était immunosuppressive pour les lymphocytes T in vitro et bloquait le rejet de greffe in vivo. Ces recherches ont contribué à montrer la diversité des mécanismes de contrôle qui peuvent être mis en place par le système immunitaire.

Inhibition of T lymphocyte activation by regulatory cells is a natural mechanism which can be exploited to control alloreactivity in transplantation. Regulatory T lymphocytes acting by secretion of inhibitory cytokines have been largely studied. Here, we demonstrated that the selective blockade of the CD28/B7 interactions in a model of kidney allograft in the rat induced a form of immune tolerance also controlled by other mechanisms. We found that myeloid derived suppressor cells expand in tolerant animals and are able to suppress alloreactive T cells activation using a NO-dependant mechanism. Moreover, using a transcriptomic approach, we found that the Wnt pathway, a pathway known to be involved in the control of embryogenesis and tumorigenesis, was profoundly modified. In particular, tolerated kidney grafts overexpressed DKK-3, a protein known to regulate the Wnt pathway. We observed that this protein, secreted by lymphocytes, was immunosuppressive for T lymphocytes in vitro and blocked graft rejection in vivo. These researches illustrate the plurality of the mechanisms used by the immune system to prevent unwanted activation. In transplantation, they might be exploited to develop novel therapeutic approaches.