Création d'un pacemaker biologique cardiaqueRégulation physiologique du canal KCNQ1/KCNE1

par Julien Piron

Thèse de doctorat en Médecine. Physiologie

Sous la direction de Flavien Charpentier et de Gildas Loussouarn.


  • Résumé

    Chez des souris en bloc auriculo-ventriculaire (BAVc), nous avons créé un pacemaker biologique cardiaque grâce à un vecteur non-viral. Cinq jours avant l'obtention du BAVc par ablation du faisceau de His, les plasmides codant le canal ionique HCN2 responsable du courant de pacemaker, If, et le récepteur β2-adrénergique, sont mélangés au vecteur tétronic 304 et injectés dans la paroi du ventricule gauche. Le rythme d'échappement ventriculaire des souris HCN2-Adrb2 est significativement plus rapide que celui des souris sham et est stabilisé jusqu’à 40 jours. Ce pacemaker biologique est régulé par la stimulation sympathique et permet d’augmenter la survie des souris. Le PI(4,5)P2 régule l’activité du canal KCNQ1-KCNE1, responsable du courant potassique IKs, en stabilisant l’état d’ouverture du canal. De très nombreuses mutations du canal KCNQ1 sont responsables du syndrome du QT long à l’origine de troubles du rythme cardiaque. Nous avons démontré que l’implication de trois formes mutantes de KCNQ1 (R243H, R555C et R539W) dans le syndrome du QT long, s’explique par une diminution de l’affinité de KCNQ1 pour le PIP2. L’osmosensibilité du canal KCNQ1 est une voie physiologique prépondérante de la réponse des cellules cardiaques aux variations osmotiques. La caractérisation des réponses aux variations d’osmolarité du canal KCNQ1-KCNE1 et des trois canaux mutants caractérisés par une faible affinité pour le PIP2, suggère que l’osmosensibilité de KCNQ1-KCNE1 ne passe par l’étirement de la membrane plasmique mais implique une variation du volume cellulaire provoquant une régulation de la concentration de Mg2+, et donc une variation du PIP2 disponible.

  • Titre traduit

    Cardiac biological pacemaker engineering - Physiological regulation of KCNQ1/KCNE1 channel


  • Résumé

    In a mouse model of complete atrioventricular block (CAVB), we generate a functional ventricular pacemaker by non-viral gene delivery. Five days before catheter-mediated radiofrequency His bundle ablation, plasmids coding cyclic nucleotide-gated HCN2 channel (Hcn2), responsible for the pacemaker current, If, and the ß2-adrenergic receptor (Adbr2), are mixed with the tetronic 304 vector and injected in the wall of the left ventricle. The escape ventricular rhythm in HCN2-Adrb2 mice is significatively faster than in sham mice and is stabilized until 40 days. This biological pacemaker is regulated by sympathetic input, and improves life expectancy in this mouse model of CAVB. PI(4,5)P2 regulates KCNQ1-KCNE1 potassium channel activity, which underlies the potassium current IKs, by stabilizing the open state of the channel. Various mutations of the KCNQ1 channel are responsible for the long QT syndrome, characterized by cardiac arrhythmias. We demonstrated that the involvement of three mutant forms of KCNQ1 (R243H, R555C and R539W) in the long QT syndrome, can be explained by a reduced PIP2 affinity of KCNQ1 channels. The osmosensitivity of KCNQ1 channel is of physiological relevance in cardiac cells in response to osmotic variations. The characterization of the response to osmotic variations of the wild-type and three mutant KCNQ1-KCNE1 channels characterized by a weak PIP2 affinity, suggests that the osmosensibility of KCNQ1-KCNE1 does not involve membrane stretching but a variation of the cellular volume provoking a variation of the Mg2+ concentration, and thus a regulation of available PIP2.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (177, [80] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 65-76 f. [163 réf.]

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 08 NANT 06-VS
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