Rôle de l'Oncostatine M sur les mélanomes métastatiques et étude des mécanismes de résistance à cette cytokine

par Aline Lacreusette

Thèse de doctorat en Médecine. Cancérologie, Génétique, Hématologie, Immunologie

Sous la direction de Anne-Noëlle Godard et de Frédéric Blanchard.


  • Résumé

    Les mélanomes de grade III (métastases ganglionnaires) montrent une résistance aux thérapies classiques ainsi qu'aux effets anti-prolifératifs des cytokines in vitro. L'objectif de cette étude était de mieux comprendre le rôle de l'Oncostatine M (OSM), une cytokine de la famille de l'Interleukine (IL)-6, dans le développement des mélanomes métastatiques. Nous avons ainsi analysé les lignées cellulaires issues de 33 patients atteints de mélanome de grade III et montré que pour 30% des lignées, la résistance aux effets anti-prolifératifs de l'OSM est due à la répression épigénétique de l'expression de son récepteur : l’OSMRβ; pour 18% des lignées, la résistance à l’OSM est due à un défaut d’activation de la voie de transduction PKC/STAT3; et pour 21% d’entre elles, la résistance à l’OSM est associée à un défaut d’activation de la kinase Akt. Nous avons ensuite analysé rétrospectivement l’impact de ces résistances aux cytokines, sur la survie de 24 patients traités par des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL). La survie sans rechute corrèle significativement avec la sensibilité à l’OSM et/ou à l’IL-6, mais pas à l’IFNγ ou au TNFalpha De plus, les TIL produisent l’OSM et l’IL-6 juste avant leur injection aux patients. Chez la souris, l’OSM ralentit également la croissance tumorale de xénogreffes de mélanomes humains, par une inhibition directe de la prolifération. Ainsi, l’OSM apparaît avoir un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération des mélanomes. Cependant, la résistance à l’OSM/IL-6 permet aux cellules de mélanome métastatique d’échapper au système immunitaire, notamment lors d’un traitement par des TIL, et représente donc un nouveau facteur pronostique indépendant pour les patients atteints de mélanomes de grade III. Pour les patients réfractaires aux immunothérapies, il serait intéressant de rétablir la sensibilité des cellules de mélanome à l’OSM/IL-6 par la réexpression de l’OSMRβ ou le rétablissement des voies de signalisation de ces cytokines.

  • Titre traduit

    Role of Oncostatin M on metastatic melanoma and study of the mechanisms of resistance to this cytokine


  • Résumé

    Stage III melanoma (lymph nodes metastases) shows resistance to common therapies and to anti-proliferative cytokines in vitro. The goal of this study was to better describe the role of Oncostatin M (OSM), a cytokine of the Interleukin (IL)-6 family, in the development of metastatic melanoma. We analyzed the cell lines of 33 patients with stage III melanoma and demonstrated that for 30% of these cell lines, resistance to the anti-proliferative effects of OSM is due to the epigenetic repression of its receptor expression: OSMRβ for 18% of the cell lines, OSM resistance is due to a defect in the activation of the PKC/STAT3 signaling pathway; and for 21% of the cell lines, OSM resistance is associated with a defect in the activation of the Akt kinase. We then analysed retrospectively the impact of these cytokine resistances on the survival of 24 patients treated with tumour-infiltrating lymphocytes (TIL). Patient relapse-free survival significantly correlates with OSM and/or IL-6 sensitivity, and not to IFNγ or TNFalpha. In addition, TIL produce OSM and IL-6 just before their injection to patients. In mice, OSM also reduces tumour growth of human melanoma xenografts, by a direct inhibition of proliferation. Thus, OSM appears to have a major role in the control of melanoma proliferation. However, resistance to OSM/IL-6 allows metastatic melanoma cells to escape the immune system, notably during a treatment with TIL, and therefore represents a new independent prognosis factor for stage III melanoma patients. For the patients non-responsive to immunotherapy, it would be interesting to reinstate the OSM/IL-6 sensitivity of melanoma cells by the re-establishment of OSMRβ or of specific signal transduction pathways.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (76, [81] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 65-76 f. [163 réf.]

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 08 NANT 05-VS
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