Calix[4]arènes fonctionnels pour ancrage sur polymère naturel et antennisation par le tripeptide RGD préparé par synthèse convergente

par Philippe Engrand

Thèse de doctorat en Chimie et Physico-Chimie Moléculaires

Sous la direction de Jean-Bernard Regnouf de Vains.

Soutenue le 13-11-2008

à Nancy 1 , dans le cadre de SESAMES .

Le président du jury était Marie-Laure Viriot.

Le jury était composé de Jean-Bernard Regnouf de Vains.

Les rapporteurs étaient Jean-Claude Chambron, Stéphane Pellet-Rostaing.


  • Résumé

    Ce travail porte sur la valorisation du calix[4]arène comme complexant de métaux de transition, immobilisé sur un matériau, et comme vecteur de principe actifs, aptes à interagir avec des récepteurs cellulaires. En premier lieu, la monofonctionnalisation sélective d’un calix[4]arène, sur sa partie haute ou sur sa partie basse est réalisée. Les fonctions nitro, amine, adéhyde, et alcène ont été incorporées sur la partie basse, via un bras espaceur, et un bras acide a été incorporé sur la partie haute. Ces calix[4]arènes monofonctionnalisés se déclinent en trois séries de composés, dépendant du degré et de la nature des substituants sur la partie basse : tétrol, triméthoxy et trisbipyridyle. Le second objectif est le greffage d’un calix[4]arène pourvu d’une fonction amine, sur un polymère naturel, cellulose ou dextran. Un mode opératoire reproductible a été mis au point, qui a permis d’obtenir un calix[4]arène complexant de l’ion Cu(I), immobilisé sur cellulose en poudre ou sur dextran. L'évaluation du taux de greffage par RMN et dosage UV-Vis en présence de Cu+ est décrite pour les dextrans. Enfin, nous avons incorporé sur la partie haute du calix[4]arène d'antennes de reconnaissance cellulaire de type RGD, préparées par synthèse convergente en solution. Une chimiothèque de tripeptides RGD, modulés sur les parties C- et N-terminales, a été obtenue avec de bons rendements. Ces peptides ont fait l’objet d’une évaluation biologique (adhésion cellulaire). Nous avons ainsi préparé des calix[4]arènes, de conformation conique, antennisés par le dipeptide GD et le tripeptide RGD, destinés à élaborer des modèles de vecteurs supramoléculaire de principes actifs.

  • Titre traduit

    Functional calix[4]arenes designed for attachment on natural polymer and labeling by convergent-made RGD tripeptide


  • Résumé

    The aim of this present work is dedicated to the valorization of calix[4]arene as a transition-metal complexing agent, grafted on a polymeric material, and as a drug carrier, displaying a cell recognition peptidic sequence. We describe selective monofunctionalization of a calix[4]arene, at the upper rim or at the lower rim. Nitro, amino, aldehyde and alcene functions were incorporated on the calix[4]arene lower rim, via a spacer. In the same way, an acid arm was also incorporated on the calix[4]arne upper rim. We made those monofunctionalized calix[4]arenes available into three series, depending on the number and the nature of substituent on the three residual OH groups of the calix[4]arne carried function : tetrol, trimethoxy and trisbipyridyl. The second goal is dedicated to the grafting of an amino-fonctionalized calix[4]arene, on a natural polymer, such as cellulose or dextran. We have developped a method allowing to access to a new polymeric complexing agent. We also describe the grafting-ratio, calculated by NMR, UV-Vis and titration with Cu+. The third goal is dedicated to the grafting of the cell-recognizing RGD sequence, prepared in solution by a gram-scale convergent synthesis. A RGD analogue library, functionalized by variable groups on the C- and N- terminations, were obtained with interestly yields. Those peptides were involved into a biological evaluation (cellular adhesion). Thus, cone-conformed calix[4]arene incorporating the GD or RGD peptide sequence were elaborated as preliminary models for the access to new drug-carrier molecular devices.


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