Étude des effets anti-cytokines et anti-cataboliques des rétinoïdes sur les fibroblastes synoviaux et les chondrocytes de rat ou humains stimulés par de l’Interleukine-1 Bêta

par Mélanie Kirchmeyer

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Jean-Yves Jouzeau et de Arnaud Bianchi.

Soutenue le 04-07-2008

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE .

Le jury était composé de Arnaud Bianchi, Jean-Yves Jouzeau.

Les rapporteurs étaient Francis Berenbaum, Jean-François Savouret.


  • Résumé

    Les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) ont montré des propriétés anti-arthritiques intéressantes dans des modèles expérimentaux d’arthropathie. Nous avons étudié leur effet sur l’inhibition de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéases matricielles (MMP) induites par l’IL-1b dans les fibroblastes synoviaux et les chondrocytes humains et de rat. En conditions inflammatoires, les fibroblastes synoviaux produisent de fortes quantités de cytokines inflammatoires dans l’articulation (TNF-a, IL-1b, IL-6). L’acide all-trans rétinoïque (ATRA, agoniste RAR), et l’acide 9-cis rétinoïque (co-agoniste RAR/RXR) inhibent l’expression de ces cytokines dans les fibroblastes synoviaux de rat stimulés par l’IL-1. L’ATRA inhibe également la phosphorylation d’ERK1/2 induite par l’IL-1, sans affecter celles de p38 ou de JNK, et diminue l’activation des facteurs de transcription AP-1 et NF-IL-6 induits par l’IL-1. L’effet de l’ATRA sur les cytokines inflammatoires n’est pas potentialisé par un agoniste RXR, ni reproduit par des agonistes sélectifs des isotypes RAR, et n’est pas antagonisé par la répression des isotypes RAR, démontrant ainsi des effets indépendants de RAR ou RXR. En revanche, l’effet inhibiteur de l’ATRA sur AP-1, sur NF-IL-6 et sur la production d’IL-6 est reproduit par un antagoniste d’ERK1/2. En conditions inflammatoires, les chondrocytes produisent de grandes quantités de MMP et de nitrites. L’ATRA inhibe l’expression d’iNOS et la production de nitrites induites par l’IL-1 dans les chondrocytes de rat et humains. Cependant, l’activité MMP totale est réduite uniquement dans les chondrocytes humains, et cette différence n’est pas due à une modulation variable de l’activation d’AP-1. Ceci démontre que les rétinoïdes ont un impact important sur les paramètres inflammatoires des cellules articulaires, mais qu’il varie suivant l’espèce, suggérant que l’extrapolation des résultats obtenus à partir des cellules de rat est délicate.

  • Titre traduit

    Anti cytokinic and anti catabolic effects of retinoids on rat or human synovial fibroblasts and on chondrocytes stimulated by interleukin-1 Beta


  • Résumé

    Retinoids (molecules derivated from vitamin A) used in experimental models of arthropathies, have shown interesting anti-arthritic properties. We have studied retinoid effects on the inhibition of pro-inflammatory cytokines and matrix metalloproteases (MMP) induced by IL-1b in rat and human synovial fibroblasts and chondrocytes. In pro-inflammatory conditions, synovial fibroblasts produce large quantities of inflammatory cytokines in the joint (TNF-a, IL-1b, IL-6). Both all-trans retinoic acid (ATRA, agonist of RAR) and 9-cis retinoic acid (9-cis RA, co-agonist of RAR and RXR) inhibit the expression of these cytokines in rat synovial fibroblasts stimulated by IL-1. ATRA also inhibit the phosphorylation of ERK1/2 induced by IL-1, without affecting that of p38 or JNK, and decrease activation of transcription factors AP-1, NF-kB and NF-IL-6 induced by IL-1. The effect of ATRA on inflammatory cytokines expression is not potentiated by RXR agonist, nor reproduces by selective RAR agonists, and is not antagonized by RAR isotypes silencing, showing that the effects of ATRA are independent of RAR or RXR. However, the inhibitory effect of ATRA on AP-1 and on NF-IL-6 is reproduced by a ERK1/2 antagonist. In pro-inflammatory conditions, chondrocytes produce large amounts of MMP and nitrites. ATRA inhibits iNOS expression and nitrites production induced by IL-1 in rat and human chondrocytes. However, total MMP activity is only inhibited in human chondrocytes, and this difference is not the consequence of a variable modulation of AP-1 activation. These results showed that retinoids have an important impact on inflammatory parameters on articular cells, but they varied regarding to the species, suggesting that extrapolation of results obtained from rat cells to human is difficult.


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