Nouveaux motifs peptidiques de reconnaissance des néo-vaisseaux : synthèse et évaluation pour le diagnostic et la thérapie des cancers

par Julien Schmidt

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Eric Vives.

Soutenue en 2008

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    Pour se développer une tumeur doit se constituer un réseau de vaisseaux sanguins capables d'apporter des nutriments et de l'oxygène, c'est ce que l'on appelle la néo-angiogénèse. Agir sur la néo-angiogenèse tumorale constitue une stratégie de choix pour limiter le développement de la tumeur et prévenir la formation de métastases. Les néo-vaisseaux tumoraux sur-expriment l'intégrine αVβ3, présente également sur de nombreuses lignées tumorales humaines. Ce récepteur constitue une cible majeure pour des agents anti-angiogéniques. Comme plus de la moitié des récepteurs de la famille intégrine, αVβ3 va reconnaître la séquence tripeptidique RGD (Arg-Gly-Asp). L'utilisation de vecteurs synthétiques présentant le motif de ciblage RGD dans une conformation contrainte et véhiculant des agents thérapeutiques est aujourd'hui exploitée pour cibler spécifiquement les zones de néo-angiogénèse et concentrer l'action de la drogue vectorisée dans la tumeur. Dans ce contexte, nous avons consacré nos travaux à la conception de nouveaux motifs peptidiques RGD dirigés spécifiquement contre l'intégrine αVβ3 et capables de véhiculer divers agents effecteurs dans un but diagnostique ou thérapeutique. La première partie de nos travaux a été consacrée à la synthèse de nouveaux tétrapeptides cycliques de séquence RGDK cyclisés par l'intermédiaire d'un lien urée. Puis à l'évaluation biologique in vitro de leurs affinités pour le récepteur aVb3. Cela nous a permis de mettre en évidence le peptide c[RGDK] plus affin pour cette intégrine que le peptide de référence c[RGDfE]. Dans la deuxième partie de nos travaux nous avons montré que le peptide c[RGDK] était internalisé via l'intégrine aVb3. De plus, des études in vivo ont prouvé sont effet anti-angiogénique. Il est capable d'inhiber le développement de métastases pulmonaires chez la souris

  • Titre traduit

    New tetracyclopeptides RGD for specific tumor targeting : synthesis and evaluation for diagnostic and therapy of cancer


  • Résumé

    AVb3 integrins are overexpressed in neocapillaries and in some tumor cells of various origins and are involved in tumor angiogenesis. Currently, the cyclic pentacyclopeptide c[RGDf(NMe)V] termed Cilengitide (EMD121974), is used in different clinical trials as an antiangiogenic agent. Numerous laboratories are using this peptide as a targeting moiety for αVβ3 receptors because of its high affinity. The cyclic c[RGDfE] derivative is however preferred since it can be coupled through its E residue side chain to different kind of molecules such as drugs, fluorescent agents… Herein, we describe a novel tetracyclopeptide c[RGDK] closed through an urea bond easily functionable with drugs or fluorescent probes. This peptide shows an higher affinity than the c[RGDfE] for aVb3 receptors. Moreover, we have demonstrated that it is internalize into aVb3 expressing cells and can serve for the vectorization of various molecules. Finally, we showed that c[RGDK] can inhibit the formation of breast metastasis in C57Bl6 mice

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Informations

  • Détails : 1 vol. (188 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 156-171. Annexes

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2008.MON-218
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