Etude du rôle du facteur de transcription SOX9 dans les cellules tumorales intestinales

par Hassan Zalzali

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Philippe Blache et de César Yaghi.

Soutenue en 2008

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    SOX9 appartient à la famille des facteurs de transcription à domaine HMG (High Mobility Group), responsable de sa liaison à l'ADN. Dans l'épithélium intestinal, SOX9 est exprimé dans les cellules indifférenciées du fond des cryptes. Par ailleurs, SOX9 est présent dans toutes les lignées de cellules tumorales intestinales (CTI) que nous avons étudiées. Ceci est probablement dû au fait que le gène de SOX9 est régulé par la voie de signalisation Wnt/β-caténine qui est constitutivement active dans 80% des tumeurs colorectales. Paradoxalement, nous avons montré au laboratoire que SOX9 diminue la prolifération cellulaire et augmente l'apoptose. Notre travail a consisté à étudier le rôle de SOX9 dans les CTI. Nous avons identifié la première cible transcriptionnelle directe de SOX9 dans l'épithélium intestinal. Il s'agit du suppresseur de tumeur CEACAM1 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1) qui fait partie de la superfamille des immunoglobulines. En effet, SOX9 augmente son expression en interagissant avec une séquence de haute affinité située à 1. 4kb en aval de la séquence codante. Dans la mesure où SOX9 est présent dans les CTI, comment expliquer alors qu'il diminue la prolifération cellulaire, augmente l'apoptose et augmente l'expression d'un suppresseur de tumeur (CEACAM1)? Nous avons montré que l'activité endogène de SOX9 est faible dans les CTI. Nous avons par la suite mis en évidence MiniSOX9, un variant d'épissage de SOX9, qui inhibe l'activité de SOX9 par effet dominant négatif. Ceci suggère qu'il pourrait exister un antagonisme entre SOX9 et MiniSOX9 qui, peut être, serait impliqué dans la tumorigenèse colique

  • Titre traduit

    Study of the role of transcription factor SOX9 in intestinal tumor cells


  • Résumé

    In the intestinal epithelium, the HMG-box transcription factor SOX9 is expressed in the undifferentiated cells from the bottom of the crypts. SOX9 is present in all colorectal cancer cells (CRCC) lines that we have studied. This is probably due to the fact that SOX9 gene is regulated by the Wnt / β-catenin signaling pathway that is constitutively active in 80% of colorectal tumors. Paradoxically, we have shown in the laboratory that SOX9 decreases cell proliferation and increased apoptosis. The aim of our work was to study the role of SOX9 in the CRCC. We have identified the tumor suppressor CEACAM1 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1) as the first direct transcriptional target of SOX9 in the colon epithelium. CEACAM1 is a member of the immunoglobulin superfamily. Indeed, SOX9 increases CEACAM1 expression by interacting with a high affinity sequence, 1. 4kb downstream of the coding sequence. Since SOX9 is present in CRCC, how to explain that it decreases cell proliferation, increases apoptosis and increases the expression of a tumor suppressor (CEACAM1)? We have shown that endogenous SOX9 activity is weak in CRCC. We then highlighted MiniSOX9, a SOX9 splicing variant that inhibits SOX9 activity by a dominant negative effect. This suggests that an antagonism might exist between SOX9 and MiniSOX9 that could be implicated in colon tumorigenesis

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (149 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 131-149. Annexes

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2008.MON-133
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.