Identification et caractérisation de la RhoGTPase Wrch1/ThoU dans les ostéoclastes

par Hélène Brazier

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Anne Blangy.

Soutenue en 2008

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    Les ostéoclastes (OCLs) sont les cellules qui dégradent l'os participant ainsi à son remodelage. Leur cytosquelette d'actine subit d'importants remaniements lors de la fusion de leurs précurseurs et lors de l'assemblage de la zone de scellement : structure d'adhérence des OCLs à l'os, essentielle à la lyse osseuse. Plusieurs protéines de signalisation régulent ce cytosquelette dont les RhoGTPases RhoA, Cdc42 et Rac. L'analyse de l'expression des ARN messagers des 18 RhoGTPases et de leurs activateurs : les RhoGEFs, a permis d'isoler la RhoGTPase Wrch1/RhoU et les RhoGEFs Net1 et Dock5 dont les expressions étaient fortement induites durant l'ostéoclastogenèse. Par interférence ARN, nous montrons que Wrch1/RhoU, Net1 et Dock5 sont indispensables à la différenciation des précurseurs d'OCLs ou à leur survie (Brazier et al. , 2006). Nous montrons ensuite que Wrch1 perturbe l'adhérence sur vitronectine des progéniteurs d'OCLs avant leur fusion et l'induction associée de la phosphorylation de Pyk2 et de la paxilline. Wrch1 inhibe aussi leur migration induite par le MCSF. Chez des OCLs matures, Wrch1 s'associe aux structures d'adhérence: podosomes et ceinture de podosomes (Ory et al. , 2007) et contrôle la maturation des anneaux de podosomes en ceinture. Chez des OCLs adhérents à l'os, Wrch1 borde la zone de scellement mais n'affecte ni la formation de cette structure ni l'activité de résorption de la matrice minéralisée. Nos résultats suggèrent que Wrch1 pourrait être un régulateur critique de l'adhérence des pré-OCLs et de la migration durant l'ostéoclastogenèse. Wrch1 pourrait ainsi être une cible thérapeutique d'intérêt dans des maladies osseuses comme l'ostéoporose post-ménopausique

  • Titre traduit

    Identification and characterization of the RhoGTPase Wrch1/ThoU in osteoclasts


  • Résumé

    Osteoclasts (OCLs) are bone degrading cells that contribute to bone remodeling. Their actin cytoskeleton undergoes profound reorganization during the fusion of OCLs precursors and the sealing zone assembly : crucial adhesion structure for bone resorption activity. Many signaling pathways are implicated in the actin cytoskeleton regulation such as RhoGTPases members : RhoA, Cdc42 and Rac. We established the expression profile of the 18 small RhoGTPases and their activators the RhoGEFs. We underlined the strong induction of the RhoGTPase Wrch1/RhoU and of the RhoGEFs Net1 and Dock5. By RNA interference, we conclude that these 3 genes were essential for OCLs differentiation or precursors survival (Brazier et al. , 2006). We then show that Wrch1 disturbs precursors adhesion on vitronectin and the strong associated phosphorylation induction of Pyk2 and paxillin. Wrch1 also inhibits MCSF-induced migration of progenitors. In mature OCLs on non-mineralized substratum, Wrch1 localizes to podosomes and podosome belt (Ory et al. , 2007), and disturbs podosome rings maturation into podosome belt. In OCLs on mineralized matrix, Wrch1 delineates the sealing zone but does not affect its formation nor the resorption activity of OCLs. Our results suggest that Wrch1 may be an essential modulator of pre-OCLs adhesion and migration during osteoclastogenesis. As a result, Wrch1 could be an interesting therapeutic target in bone disease such as post-menopausal osteoporosis

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  • Détails : 1 vol. (241 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 227-241

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2008.MON-31
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