Vaccination anti-tumorale anti-HER2 : trois fragments d'anticorps anti-idiotypiques comme candidats-vaccins

par Maha Zohra Ladjemi

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Cancérologie-radiothérapie

Sous la direction de André Pèlegrin.


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  • Résumé

    Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique. Malgré les progrès dans les domaines de la chirurgie et des thérapies adjuvantes, de nombreux cas de récidives métastasiques fatales subsistent, en particulier dans les cancers du sein HER2 positifs. Ces cancers sont en effet plus agressifs, à risque plus accru de récidive et sont de pronostic plus sombre que ceux n'exprimant pas HER2. Différentes études ont permis de mettre en évidence chez certains patients atteints de tumeurs surexprimant HER2, une réponse immunitaire dirigée contre cet antigène ; réponse associée à une limitation du développement tumoral dans les stades précoces de la maladie. Ces observations, associées à l'efficacité aujourd'hui démontrée d'une immunothérapie anti-HER2 à base de trastuzumab dans ces cancers, nous ont permis d'envisager une stratégie vaccinale dirigée contre HER2. Cependant, il existe chez l'homme une tolérance immunologique vis-à-vis de cet antigène, constituant une barrière à une vaccination efficace. Dans ce contexte, l'utilisation de déterminants idiotypiques mimant un épitope de HER2 comme base d'un vaccin nous est apparue comme une alternative prometteuse. Nous avons sélectionné 2 fragments scFv (40 et 69) d'anticorps humains (brevet INSERM n°EP 03293196. 6) et 1 fragment d'anticorps de lama VHH (1HE). Au laboratoire, nous avons montré que ces anticorps étaient capables de mimer l'antigène HER2 humain et in vivo, d'induire une réponse anti-HER2 chez des souris BALB/c. Grâce à l'outil de bioluminescence, nous avons par la suite montré que les sérums de ces souris étaient capables in vitro d'inhiber significativement la prolifération de cellules tumorales humaines surexprimant HER2. Nous avons pu observer ces résultats in vivo pour les scFv40 et 69 dans un modèle de souris immunodéprimées. Nous avons enfin validé, dans un modèle pré-clinique, la capacité du scFv69 à protéger complètement les souris transgéniques de l'apparition de tumeurs mammaires HER2 positives dans le cadre d'une étude de vaccination prophylactique. L'application clinique la plus prometteuse de la stratégie thérapeutique à base de fragments d'anticorps anti-idiotypiques mimant l'antigène tumoral HER2 que nous proposons est une thérapie adjuvante de maintenance après les traitements conventionnels. Cette approche présente l'avantage de favoriser le maintien d'une immunovigilance et laisse espérer la mise en place d'une pression immunitaire qui éviterait l'apparition de récidives sur le long terme.

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  • Détails : 1 vol. (158 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 137-157

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  • Cote : TU 2008.MON-46
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