Effets de différents stress physio/pathologiques sur l'activation des myofilaments à travers la paroi du ventricule gauche de différentes espèces

par Younss Ait Mou

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Physiopathologie cardiovasculaire

Sous la direction de Alain Lacampagne et de Olivier Cazorla.


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  • Résumé

    Les cellules cardiaques régulent la force générée en fonctin de leur état d'étirement. Ce mécanisme, connu sous le nom d'activation dépendante de la longueur (ADL), est le reflet cellulaire de la loi de Frank-Starling (relation pression-volume de remplissage) du coeur entier. La paroi du ventricule gauche (VG) est caractérisée par l'existence d'un gradient transmural de contractilité où les cellules du sous-endocarde (ENDO) se contractent mieux que les cellules du sous-épicarde (EPI). L'insuffisance cardiaque (IC) se caractérise par une hypocontractilité du VG due à une altération de l'ADL des cellules de l'ENDO conduisant à une perte du gradient transmural. Mon travail de thèse a consisté à étudier l'adaptation de l'ADL suite à différents stress (hypoxie, exercice, ischémie et myopathie génétique) dans différentes espèces (rat, chien et cobaye). Mes résultats montrent que cette hétérogénéité est en partie liée à la différence de l'état de phosphorylation des protéines régulatrices des myofilaments (MLC-2 et protéine-C). J'ai par ailleurs montré que l'exercice physique à basse intensité améliorait le gradient de l'ADL du mur ventriculaire gauche. Cependant l'effet bénéfique de l'exercice physique est dépendant de l'environnement dans lequel il est pratiqué. En effet, j'ai observé que l'exercice physique pratiqué en hypoxie (altitude) altère l'ADL des cellules ENDO uniquement, contribuant ainsi à l'altération du gradient de l'ADL et donc, des performances contractiles globales. Ce travail montre également que l'altération du gradient d'ADL après un infarctus du myocarde peut être restauré par un exercice physique modéré même s'il est pratiqué à un stade tardif du développement de l'IC. Cette normalisation de l'ADL est en partie due à la normalisation de l'homéostasie calcique ainsi que celle de la sensibilité au Ca2+ des myofilaments des cellules ENDO. Dans cette même perspective, nous avons montré que le traitement pharmacologique par le SR33805, un sensibilisateur calcique, permet de normaliser le raccourcissement des cellules ENDO au cours de l'IC (rat et homme). Cet effet bénéfique du SR33805 est lié à son effet sensibilisateur au Ca2+ des myofilaments. Par ailleurs, je me suis intéressé aux performances contractiles cardiaques globales et cellulaires d'un modèle animal plus gros (le chien). J'ai retrouvé ce gradient de l'ADL (ENDO>EPI) observé au travers du mur ventriculaire gauche du petit animal (rat et cobaye). J'ai également montré que chez le chien une pathologie d'origine génétique, la myopathie de Duchenne, induit la perte du gradient de l'ADL en affectant préférentiellement la sensibilité des myofilaments au Ca2+ des cellules ENDO. Ces altérations peuvent contribuer à l'état de défaillance du coeur dans cette pathologie. Les résultats de ma thèse montrent donc que l'hétérogénéité contractile est cruciale pour le bon fonctionnement du coeur de différentes espèces (cobaye, rat, chien). De plus, la pathologie cardiaque, qu'elle soit d'origine génétique ou consécutive à une ischémie myocardique, altère cette hétérogénéité contractile en affectant préférentiellement les cellules ENDO. Cependant, l'altération de l'ADL suite à la pathologie peut être restaurée par l'exercice physique et par le SR33805. Ces observations ouvrent une perspective importante en termes de prise en charge thérapeutique de l'IC.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (191 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 160-191

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  • Cote : TU 2008.MON-39
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