Évaluation de l'efficacité des émetteurs d'électrons Auger dans le traitement des tumeurs solides de petite taille par radioimmunothérapie

par Lore Santoro

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Cancérologie

Sous la direction de Jean-Pierre Pouget.


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  • Résumé

    La radioimmunothérapie (RIT) consiste en l'injection systémique ou locale d'un anticorps monoclonal couplé à un isotope radioactif. Le faible parcours des électrons Auger dans la matière leur confère l'avantage d'induire une toxicité minimale vis à vis des cellules saines même à des activités injectées élevées. Ainsi, nous nous sommes intéressés tout d'abord à la radiobiologie de l'iode 125 (125 I), émetteur d'électrons Auger, selon sa localisation au sein de la cellule. Nous avons ensuite étudié la faisabilité d'une "RIT Auger" dans le traitement des carcinoses péritonéales à l'aide d'un anticorps internalisant ou non internalisant marqué à l'125 I. Dans les expérimentations in vitro, les lignées cellulaires de carcinome A-431 et SK-OV-3 ont été transfectées avec le gène codant pour l'antigène carcino-embryonnaire (CEA). Ces cellules ont été incubées pendant 2 jours soit avec un anticorps internalisant (respectivement le m225, anti-HER1 ou le trastuzumab, anti-HER2) soit avec un anticorps non internalisant (le 35A7, anti-CEA) radiomarqué à l'125 I. La mortalité due à un ciblage nucléaire a été également évaluée en utilisant le peptide Tat couplé à l'125 I. La survie cellulaire a été mesurée par des tests de survie clonogénique, la dose d'irradiation moyenne délivrée au noyau a été déterminée par la méthode du MIRD cellulaire après estimation de l'activité incorporée par les cellules. La corrélation entre la survie cellulaire et la dose moyenne délivrée au noyau a été ensuite évaluée en utilisant un modèle de régression linéaire mixte. In vivo, l'efficacité de l'125 I couplé à un anticorps internalisant ou non internalisant a été également étudiée dans le traitement des tumeurs solides de petite taille. Des souris Swiss nues, ayant développé des carcinoses péritonéales de petite taille (<2 mm) après greffe en mode intra-péritonéal de cellules A-431, ont reçu une injection intraveineuse de 2 x 37 MBq d'125 I couplé à l'anticorps m225 ou 35A7. L'évolution tumorale a été suivie par la bioluminescence et une analyse de survie a été effectuée. L'incorporation de la radioactivité par les tissus a été déterminée par biodistribution. Elle a servi au calcul de la dose moyenne d'irradiation reçue par la tumeur et les organes sains lors du traitement par RIT en utilisant la méthodologie du MIRD. Notre étude in vitro a montré que l'efficacité des anticorps non-internalisants est supérieure à celle observée avec les anticorps internalisants, mettant en évidence l'implication de la membrane cellulaire dans la réponse à une irradiation par électrons Auger. Cependant, la plus forte toxicité a été celle obtenue avec le complexe peptide Tat-125 I. In vivo, l'anticorps 35A7 nu n'a montré aucun effet thérapeutique significatif (MS=24 jours) par rapport au groupe de souris non traitées (MS=19 jours) mais son marquage à l'125 I a permis une augmentation significative de la survie (MS=59 jours). Le groupe de souris traitées avec l'anticorps m225 nu (MS=76 jours) a montré une augmentation significative de la survie par rapport au groupe non traité mais le marquage du m225 à l'125 I n'a pas prolongé la survie (MS=77 jours). Par ailleurs, une toxicité non spécifique limitée a été observée après 2 injections d'anticorps irrelevant marqué à l'125 I. Le calcul dosimétrique a montré que la dose moyenne d'irradiation reçue par la tumeur est environ 7 fois supérieure lorsque l'125 I est couplé à l'anticorps non internalisant par rapport à l'anticorps internalisant pour un niveau semblable de récepteurs exprimés par la tumeur. Cette étude a démontré que l'utilisation d'un anticorps internalisant n'est pas un prérequis pour une radioimmunothérapie utilisant comme émetteur d'électrons Auger l'125 I et que le complexe 125 I-anticorps non internalisant est efficace dans le traitement des tumeurs solides de petite taille.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (186 f. - 25 p.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 169-183

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Médecine-Unité pédagogique médicale.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TU 2008.MON-33
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  • Cote : TU 2008.MON-33
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