Recherche Avancée

Thèse soutenue

Transfert d'ADN dans la cochlée de mammifère par vecteur adénoviral : mise au point technique vers un modèle de régénération de l'organe de Corti utilisant l'interférence ARN

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Auteur / Autrice : Frédéric Venail
Direction : Jean-Luc Puel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurobiologie des processus de communication et d'intégration. Neurosciences
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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Les surdités de perception résultent principalement de la destruction des cellules neurosensorielles de la cochlée, partie de l'oreille interne dédiée à l'audition. Ces pertes sont irréversibles chez le mammifère, car les cellules ciliées détruites ne sont pas renouvelées à partir de leurs cellules de soutien comme chez les oiseaux ou les reptiles. Chez ces animaux, la régénération des cellules ciliées est étroitement liée à la régulation de la cycline p27kip1. Le but de ce travail était de déterminer si l'inhibition de p27kip1 pouvait entraîner une division et une différenciation des cellules de soutien en cellules sensorielles. Dans une première partie, nous montrons que les vecteurs adénoviraux sont capables d'infecter bon nombre de types cellulaires dans la cochlée de rat in vitro et in vivo, dont les cellules ciliées et les cellules de soutien de l'organe de Corti. Les capacités d'infection de ces virus dépendant étroitement de la présence et des conditions d'accès aux récepteurs adénoviraux (CAR et intégrines αvβ3 et αvβ5) mais aussi de la perméabilité des membranes séparant les différents compartiments liquidiens de la cochlée. Dans une seconde partie, nous avons utilisé un vecteur adénoviral capable d'inhiber de façon inductible la synthèse de la protéine p27kip1 par un mécanisme d'interférence ARN. Nous avons pu observer in vitro des mitoses parmi les cellules de soutien postnatales de rat (Hensen, Deiters, et cellules bordantes). Certaines cellules semblaient capables de se différencier et de perdre leur phénotype de cellules de soutien au profit de marqueurs de cellules ciliées. Ce résultat démontre la première fois la possibilité d'induire un phénomène de régénération mitotique dans la cochlée de mammifère, ouvrant ainsi une voie prometteuse aux thérapies géniques des surdités.