Les protéines oncogènes TCL1 : plus que des co-activateurs d'AKT

par Virginie Ropars

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Christian Roumestand.


  • Résumé

    Des translocations récurrentes corrélées à l’apparition d’un certain nombre de cancers du sang et notamment de leucémies prolymphocytaires de cellules T, ont permis de mettre en lumière les oncogènes MTCP1, TCL1A et TCL1B. L’oncogène TCL1A est une protéine qui interagit avec la kinase Akt et fonctionne comme un co-activateur. Cette protéine Akt joue un rôle essentiel dans la régulation de l’apoptose cellulaire et se retrouve de ce fait impliquée dans un grand nombre de processus néoplasique. Dans une étude précédente, des méthodes RMN et de diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) ont été combinées pour déterminer les affinités, les interfaces moléculaires et la structure à basse résolution du complexe formé entre le domaine d'homologie à la pleckstrine (PHD) d’Akt2 et TCL1A. Nous avons prouvé que TCL1A se lie à Akt2-PHD à un emplacement qui n'a pas encore été observé dans les interactions entre les domaines PH et les protéines en général. Nous avons également observé que l'affinité d’Akt2-PHD pour MTCP1, un membre de la famille TCL1, est sensiblement inférieure (deux ordres de grandeur) que celle pour TCL1A. MTCP1 est impliqué dans les maladies semblables à TCL1A, et ses concentrations intracellulaires sont comparables. Mais, contrairement à TCL1A, MTCP1 est monomérique en solution. Nous avons utilisé la mutagenèse dirigée pour identifier les résidus critiques sur MTCP1, qui peuvent reconstituer la pleine affinité de TCL1A pour Akt, afin d'obtenir une structure RMN de haute résolution du complexe Akt2 PHD:MTCP1. Utilisant ces résultats, nous avons essayé de concevoir des inhibiteurs peptidiques (comme Akt-in) qui pourraient moduler l'activité d'Akt, ouvrant la voie à une nouvelle classe de drogues antitumorales. Par ailleurs, nous avons recherché d'autres cibles potentielles pour les protéines de la famille TCL1. Nous avons découvert que la protéine TCL1A se lie à IkBa avec une affinité comparable à celle d'Akt. IkBaest l'inhibiteur du facteur de transcription NF-kB, dont l’activité est régulée en aval par Akt. L'affinité d’IkBa pour MTCP1 est également inférieure à celle de TCL1A. Nous discuterons d’un modèle à basse résolution du complexe TCL1A: IkBa établi à partir de données SAXS.

  • Titre traduit

    TCL1 oncogenic proteins : more than just co-activators for Akt


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Informations

  • Détails : 1 vol. (158 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie. p. 118-124

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2008.MON-18
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