Compréhension des mécanismes d'action de l'anticorps recombinant 13B8. 2 par l'analyse de la dynamique membranaire

par Myriam Chentouf

Thèse de doctorat en Chimie et biologie de la santé

Sous la direction de Thierry Chardès.


  • Résumé

    L’anticorps recombinant anti-CD4 13B8. 2, breveté par l’équipe Modulation Moléculaire, utilisé dans le cadre du traitement de tumeurs hématopoïétiques CD4+ rares, a démontré des capacités de lyse dépendante du complément (CDC) et d’inhibition de la prolifération cellulaire. Cependant les modalités qui amènent à ces effets biologiques restent inexpliquées. C’est pourquoi, basés sur les études menées sur le Rituximab anti-CD20 et dans le but de mieux comprendre les mécanismes d’action de l’anticorps 13B8. 2, nous nous sommes intéressés à la réorganisation membranaire au niveau des rafts lipidiques suite au traitement par l’anticorps. Les rafts lipidiques étant le siège des premiers événements qui amènent à la mise en place de voie de signalisation, la visualisation de la réorganisation de ces fractions a été l’élément clef de notre étude. Nous avons donc tenté (1) d’appréhender la réorganisation des rafts après traitement par l’anticorps, (2) d’identifier le flux moléculaire associé en relation avec les effets biologiques induits par l’anticorps. Cette étude nous a permis de démontrer que les effets biologiques de l’anticorps recombinant 13B8. 2 passent par une réorganisation protéique et lipidique au niveau des rafts lipidiques. RIgG1 13B8. 2 permet l’accumulation de la molécule CD4 dans les rafts lipidiques alors que la protéine ZAP-70 et ses cibles sous-jacentes SLP-76, Vav-1 et PLCγ1 en sont exclues. Par des jeux de phosphorylations/déphosphorylations ceci amène à l’inhibition des voies activatrices dans la prolifération cellulaire. De plus, rIgG1 13B8. 2 induit une augmentation de l’activité de la sphingomyélinase acide, conduisant à l’accumulation de céramides dans la cellule qui ont eux aussi des effets anti-prolifératifs. Cette meilleure connaissance de la réorganisation de la membrane, permettra de dégager de nouvelles cibles pertinentes et d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler le flux membranaire.

  • Titre traduit

    Understanding of the mechanisms of action of 13B8. 2 recombinant antibody by membrane dynamic analysis


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Informations

  • Détails : 1 vol. (231 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie f. 206-231

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2008.MON-9
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