Implication de FXR, récepteur nucléaire des acides biliaires, dans la réplication des virus des hépatites B et C

par Caroline Scholtes

Thèse de doctorat en Biologie humaine

Sous la direction de Patrice André.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .


  • Résumé

    La présence de taux sériques élevés de sels biliaires est un facteur de mauvais pronostic de réponse au traitement chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC). A l'aide d'un modèle in vitro utilisant des réplicons subgénomiques du VHC comportant un gène rapporteur luciférase, nous avons montré que les acides biliaires stimulent la réplication de ce virus, et participent donc à son tropisme. Cet effet implique le récepteur nucléaire des acides biliaires FXR qui interagit directement avec les protéines virales NS3 et NS5A. De plus, son antagonisme par la guggulstérone inhibe la réplication, de façon additive à l'interféron. FXR étant un facteur clé du contrôle du métabolisme glucido-lipidique, la modulation de son activité par les protéines virales pourrait jouer un rôle dans sa pathogénie, notamment le développement du syndrome métabolique associé. FXR étant un facteur principalement exprimé dans le foie, nous avons voulu voir s'il pouvait participer au tropisme d'autres virus hépatiques notamment le virus de l'hépatite B (VHB) dont la réplication est modulée par de nombreux récepteurs nucléaires. Nous avons ainsi démontré que des éléments de réponse à FXR sont présents sur le génome du VHB et que FXR transactive le promoteur de Core, induisant une augmentation de l'expression de l'ARN prégénomique et de l'ADN viral. En conclusion, nous avons montré que les acides biliaires jouent un rôle important dans l'histoire naturelle d'au moins deux virus hépatotropes. Des antagonistes de FXR pourraient être associés à l'arsenal thérapeutique anti-VHB et anti-VHC pour améliorer la réponse antivirale


  • Résumé

    Hepatitis C virus (HCV) infected patients with high serum levels of bile acids (BA) usually fail to respond to antiviral therapy. Using the HCV-replicon model containing a luciferase reporter gene, we demonstrated that BAs up-regulate HCV RNA replication by more than ten fold. In this study, their effect is mediated by their nuclear receptor, the farnesoid X receptor (FXR). FXR directly interacts with 2 viral proteins NS3 and NS5A. The phytosterol Guggulsterone and FXR silencing blocked the effect of BA activation. Guggulsterone also inhibited basal level of HCV replication and this effect was additive to the inhibition due to interferon. This compound will be tested soon in clinical assays. FXR recruitment by viral proteins should further explain the metabolic syndrome associated to HCV pathology. As FXR is mainly expressed in the liver, we studied if it could participate to the tropism of other hepatic viruses like hepatitis B virus (HBV), which replication is highly regulated by nuclear factors. We characterized 2 putative FXR response elements on the HBV enhancer II and Core promoter regions. In transient transfection assays, bile acids enhanced the activity of a luciferase reporter containing the HBV enhancer II and Core promoter sequences, through FXR. Moreover, using a greater-than-genome HBV construct, we showed that FXR also increased synthesis of the viral pregenomic RNA and DNA replication intermediates. In conclusion, we demonstrated that BAs play an important role in the natural history of 2 viruses, likely explaining their tropism for the liver. FXR antagonists may be foreseen as therapeutical agents to improve treatments of HBV and HCV-infected patients

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Informations

  • Détails : 1 vol. (169 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 142-153

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2008/125
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