Variabilité de la pharmacocinétique du ténofovir en fonction des diverses associations médicamenteuses constituant la trithérapie anti-VIH

par Mirna El Barkil

Thèse de doctorat en Pharmacocinétique clinique

Sous la direction de Jérôme Guitton.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Le ténofovir est un analogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse. Il est utilisé en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le VIH-1. L’objectif de ce travail était d’estimer, à partir d’une étude prospective, la variabilité inter- et intra-individuelle de la pharmacocinétique du ténofovir ainsi que la contribution des antirétroviraux associés. Dans un premier temps la mise au point d’une méthode HPLC pour le dosage du ténofovir plasmatique a été réalisée. Cette méthode fait appel à une extraction sur phase solide suivie d’une chromatographie en mode isocratique. Une double détection en série UV (260 nm) et spectrométrie de masse (SM) (m/z 288) a été utilisée. La méthode a été validée en termes de linéarité, précision, exactitude et stabilité. La limite de quantification est de 5 ng/mL et 10 ng/mL avec les détections SM et UV, respectivement. La double détection a augmenté la spécificité de cette technique. En effet, le dosage du ténofovir peut conduire à observer des interférences si l’on utilise une détection unique (UV ou SM). La méthode décrite a été utilisée pour le suivie thérapeutique. La deuxième partie du travail a consisté à réaliser une étude pharmacocinétique de population à partir d’une base de données établie sur 175 patients VIH+ et d’exploiter ces données par une approche de population basée sur le programme de modélisation non linéaire à effets mixtes NONMEM. L’étude a montré une variabilité intra-individuelle importante concernant la clairance du ténofovir qui était fortement liée au rapport poids corporel/créatininémie. La variabilité globale de CL/F était de 50% avec, 20% due à la variabilité inter-individuelle, et 30% due à la variabilité inter-occasion (différentes occasions de dosage chez un même patient). Pas d’interactions du ténofovir avec les 15 antirétroviraux utilisés chez les différents patients. Enfin, nous avons montré que dans le cadre du suivi thérapeutique, pour un patient donné, la dose de ténofovir ne nécessite pas, dans la majorité des cas, une adaptation posologique

  • Titre traduit

    Variability of the pharmacokinetics of tenofovir according to different drug associations constituting the anti-HIV tritherapy


  • Résumé

    Tenofovir is a nucleotide analogue, reverse transcriptase inhibitor. It is commonly used, in combination with other antiretroviral drugs, to treat people with HIV-1 infection. The aims of this study were to estimate the inter- and intra-individual variability of tenofovir pharmacokinetics and to examine further the contribution of interactions with associated antiretroviral drugs, in a prospective population study. In a first time, a HPLC method was developed for the determination of tenofovir in human plasma. This method consisted of a solid phase extraction procedure followed by a HPLC with an isocratic mode. A double detection was used consisting of UV detection (260 nm) coupled online to a Mass Spectrometry (MS) detection (m/z 288). The method was validated in terms of linearity, precision, accuracy and stability. The lower limit of quantification was 5 ng/mL and 10 ng/mL, with MS and UV detections, respectively. The double detection allowed obtaining a more specific quantification of tenofovir. In fact, tenofovir can sometimes suffer from interferences if a single detection is only used (UV or SM). The present method was used in therapeutic drug monitoring. In the second part of this work, a population pharmacokinetics study was realized, based on database which was established upon 175 patients HIV+ receiving tenofovir. The data were analyzed by a population approach using the non linear mixed effects model program NONMEM. The study showed an important intra-individual variability of tenofovir elimination clearance which was strongly related to the ration of body weight to serum creatinine. The global variability of CL/F (apparent elimination clearance) was about 50% with, 20% due to inter-individual variability and 30% due to inter-occasion variability (different dosage occasions may exist for the same patient). Among the 15 antiretroviral drugs co-administered to the different patients, no interaction on tenofovir kinetics was significant. Finally, in the context of drug monitoring, for a given patient, the tenofovir does not require, in most cases, a dosage adaptation

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Informations

  • Détails : 1 vol. (237 f.)
  • Annexes : Références bibliographiques f. 226-236

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2008/256bis
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