Rôle de Spi-1 / PU. 1 dans la régulation de l'épissage alternatif des pré-messagers 4. 1R au cours de la différenciation érythroïde

par Rand Blaybel

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Faouzi Baklouti.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .


  • Résumé

    L'inclusion de l'exon 16 dans le messager mature 4. 1R est un évènement spécifique de la phase terminale de la différenciation érythroïde. Mon travail de thèse s’est focalisé sur la recherche des éléments impliqués dans la régulation de l'epissage érythroïde et en particulier sur le rôle du facteur de transcription Spi-1/PU. 1 codé par le proto-oncogène Spi-1/PU. 1. La surexpression des oncoprotéines PU. 1 ou Fli-1 dans les cellules MEL SFFV inhibe la production d'hémoglobine, mais seule la surexpression de PU. 1 inhibe l'inclusion de l'exon 16 dans l'ARNm 4. 1R. J’ai prouvé que l’extinction partielle inductible de Spi-1/PU. 1 par RNA interférence est associée à une augmentation de l’inclusion de l’exon 16 dans l’ARNm 4. 1R ainsi qu’une activation de HERF-1 en absence d’un inducteur chimique. HERF-1 (Hematopoietic Ring Finger-1) est un facteur indispensable à la production d’hémoglobine et à la viabilité des cellules enfin de différenciation érythroïde. J’ai également montré que le facteur HERF-1 est nécessaire mais pas suffisant à la reconnaissance de l’exon 16 4. 1R. Spi-1/PU. 1 n’inhibe pas l’épissage de l’exon 16 par fixation sur le promoteur mais il agit par répression de l’expression de herf-1


  • Résumé

    Inclusion of exon 16 in the mature 4. 1R RNA arises from a stage specific splicing event that occurs during late erythroid development. My project was to investigate the factors implicated and especially the role of transcription factor Spi-1/PU. 1 encoded by the pu. 1 in the regulation of this erythroid specific splicing event. Sustained expression of the Spi-1/PU. 1 and Fli-1 oncoproteins blocks globin gene activation in MEL cells; however, only Spi-1/PU. 1 expression inhibits the inclusion of exon 16 in the mature 4. 1R mRNA. We demonstrate that Spi-1/PU. 1 downregulation induces the activation of HERF-1 (Hematopoietic Ring Finger 1) and inclusion of exon 16 in 4. 1R mRNA in the absence of a chemical inducer. HERF-1 is a member of the tripartite motif (TRIM)/ RBCC family needed for globin gene transcription and viability of cells undergoing terminal erythroid differentiation. We demonstrate that HERF-1 is required but is insufficient for exon 16 retention and that Spi-1/PU. 1 inhibits exon 16 inclusion in a promoter independent manner during erythroid differentiation and by repression of herf-1 expression.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (218 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 171-204

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2008/140bis
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