RDM1, entre remodelage de la chromatine et réparation de l'ADN en réponse au cisplatine

par Dominique Bourgeon

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Pierre Hainaut.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .


  • Résumé

    RDM1 est un gène découvert récemment et impliqué dans la réponse cellulaire au cisplatine chez les vertébrés. Le gène RDM1 (pour RAD52 Motif 1) a été identifié, dans des bases de données, en cherchant des similarités avec RAD52. Nous avons par la suite identifié une protéine partenaire de RDM1, HP1α, un composant majeur de l'hétérochromatine et largement impliquée dans les mécanismes épigénétiques. Nous avons mis en évidence cette interaction en double-hybride chez la levure avec de nombreux mutants de RDM1 dans une région identifiée comme la "HP1 interaction box" ou "HPbox". Auparavant, nous avons réalisé la disruption de RDM1 dans des cellules de poulet ce qui conduit à une hypersensibilité des cellules au cisplatine quand les cellules sont traitées avec. De plus, nous avons démontré la liaison spécifique de RDM1 aux adduits cisplatine-ADN. Grâce à ces résultats, nous plaidons pour un rôle de RDM1 dans la résistance au cisplatine dans le traitement des cancers chez l'homme. Les lignées humaines de cancer du poumon représentent un bon modèle pour notre étude pour deux raisons : tout d'abord parce qu'un traitement à base de cisplatine constitue la chimiothérapie la plus efficace contre les cancers non à petites cellules (NSCLC) et ensuite parce que la résistance à ce même traitement augmente et que nous manquons de marqueurs moléculaires pour l'expliquer. Notre travail a montré 1) de fortes variations dans les niveaux d'expression de l'ARNm de RDM1 après une exposition au cisplatine et 2) une accumulation des adduits cisplatine-ADN alors que les cellules ont été traitées avec un shRNA dirigé contre RDM1. Pour conclure, nous avons ouvert un nouveau pan de recherche sur une protéïne qui reste mystérieuse, RDM1, mais qui pourrait être un nouveau facteur pronostic dans les cancers du poumon, même si la fonction exacte de RDM1 dans les cas de réparation de l'ADN suite à une exposition au cisplatine reste inconnue

  • Titre traduit

    RDM1,a novel protein involved in chromatin remodeling and DNA repair in response to cisplatin


  • Résumé

    RDM1 is a novel gene involved in the celle response to cisplatin in vertebrates. The RDM1 gene (for RAD52 Motif 1) was identified while searching databases for sequences showing similarities to RAD52. We have identified a protein partner of RDM1, HP1α, a major component of the heterochromatin and largely involved in epigenetic mechanisms. We have shown this interaction in 2-hybrid assays with several mutants of RDM1 in a region we identified as the "HP1 interaction box" also named "HPbox". We have also shown that RDM1 can act a transcriptional repressor but needs, for a large part, the presence of the "HPbox". Previously we have shown that the knock-out of RDM1 in a chicken cell lines leads to a hypersensitivity to cisplatin when cells are treated with. In addition, we have demonstrated the specific binding of RDM1 on adducts formed by cisplatin and DNA. Based on theses evidences, we plead for a role of RDM1 in the resistance to cisplatin treatment in human cancers. Lung cancers cell lines represent a good model for this study for two main reasons : first, cisplatin-based combination treatment is the most effective chmotherapy for Non Small Cell Lung Cancer (NCLC), second, resistance to the treatment is increasing and we lack of molecular marker to explain it. Our worf has shown 1) strong variations in the expression level of the mRNA of RDM1 following a cisplatin treatment and 2) an accumulation of DNA-cisplatin adducts while the cells were treated with shRNA towards RDM1. In conclusion, we opened a new field of research on a protein which keeps a huge part of mystery, RDM1, but it might be a new prognostic factor in lung cancer, even if the exact function of RDM1 in the cases of DNA repair following cisplatin treatment remains unknown

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Informations

  • Détails : 1 vol. (141 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 130-141

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2008/231bis
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