Synthèse d'oxazinocarbazoles et d'ozazinocarbolines, analogues azotés des pyranocarbazoles naturels : évaluation de l'activité antitumorale

par Samar Issa

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Zouhair Bouaziz et de Aziz Geahchan.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l’évaluation de l’activité cytotoxique de composés possédant un noyau carbazole ou carboline. Le choix de ces hétérocycles découle de leurs propriétés biologiques dans des domaines très variés. Le travail comporte deux volets : le premier concerne la préparation de dérivés de type oxazinocarbazoles et oxazinocarbolines par la réaction d’aminométhylation de Mannich appliquée aux dérivés hydroxylés correspondants. Une cinquantaine de nouvelles molécules ont ainsi été synthétisées. Le second volet est axé sur l’évaluation de leur activité cytotoxique sur différentes lignées cellulaires tumorales : Trois lignées de leucémie : CEM et Jurkat (de type T), Raji (de type B) ; Une lignée de cancer de sein (MCF-7) ; Une lignée de cancer colorectal (Caco-2). L’activité antiproliférative d’une quarantaine de molécules a ensuite été évaluée par un test d’inhibition de la prolifération cellulaire (essais MTT et WST-1). Une première étape de screening à 100 μM nous a permis de présélectionner les composés les plus actifs. Une quinzaine de nos molécules ont montré une activité antiproliférative sur toutes les lignées cellulaires, assez proche de celle de l’étoposide, l’anticancéreux qui nous a servi de référence. Ces molécules ont ensuite fait l’objet d’une étude de l’activité dose-dépendante allant de 6,25 à 100 μM. Deux d’entre elles ont montré un profil pharmacologique très proche de celui de l’étoposide : le composé 141e pour son activité sur CEM (lignée de leucémie de type T) et sur MCF-7 (lignée du cancer du sein) et le composé 150a pour son activité sur Raji (lignée de leucémie de type B) et sur MCF-7


  • Résumé

    During this thesis, we were interested in the synthesis and the evaluation of the cytotoxic activity of compounds containing a carbazole or carboline nucleus. The choice of these heterocycles derives from their biological properties in very varied fields. Work comprises two sections: the first concerns the preparation of oxazinocarbazoles and oxazinocarbolines by application of the Mannich reaction to the corresponding hydroxylated derivatives. About fifty new molecules have been thus synthesized. The second part is entered on the evaluation of their cytotoxic activity against various human tumour cell lines : Three leukemia cell lines: CEM et Jurkat (type T), Raji (type B) ; Breast cancer cell line (MCF-7) ; Colorectal cancer cell line (Caco-2). The antiproliferative activity of forty compounds was then estimated by the evaluation of the antiproliferative cellular activity (MTT and WST-1 assays). A first step of screening at 100 μM allowed us to preselect the most active compounds. About fifteen of our molecules showed an antiproliferative activity on all the cellular lineages, rather close to that of the Etoposide, the anticancer drug taken as a reference. These molecules were then the subject of a dose-effect study from 6,25 to 100 μM. Two of them showed pharmacological profile very close to that of Etoposide: the compound 141e for its activity against CEM (type T leukemia cell line) and MCF-7 (breast cancer cell line), and the compound 150a for its activity against Raji (type B leukemia cell line) and MCF-7

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Informations

  • Détails : 1 vol. (241 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 226-241

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2008/86bis
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