Étude des mécanismes physiopathologiques conduisant à la toxicité rénale de l’ifosfamide
Auteur / Autrice : | Zeinab Jdeed |
Direction : | Gabriel Baverel |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacologie |
Date : | Soutenance en 2008 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Résumé
Le chloroacétaldéhyde (CAA), un des principaux métabolites de l'ifosfamide (IFO), est responsable d’une toxicité tubulaire proximale dès 10 µM lors d’une exposition prolongée. La conjonction d’une inhibition des V-ATPases cellulaires et d’une chute de l’ATP intracellulaire induites par le CAA est responsable d’une inhibition de l’endocytose des cellules proximales. L’absence d’effet néphroprotecteur du mesna et de l’amifostine administrés in vivo résulte d’une concentration intracellulaire insuffisante de ces dérivés thiols. L’incubation de tranches de tissu hépatique et rénal en présence d’IFO permet d’étudier son activation métabolique (RMN et LCMS) et la toxicité tissulaire résultante. Le métabolisme hépatique de l’IFO est 135 fois supérieur au métabolisme rénal, cette différence pouvant expliquer la toxicité hépatique et l’absence de toxicité rénale observée dans nos conditions