Étude des mécanismes physiopathologiques conduisant à la toxicité rénale de l’ifosfamide

par Zeinab Jdeed

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Gabriel Baverel.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Le chloroacétaldéhyde (CAA), un des principaux métabolites de l'ifosfamide (IFO), est responsable d’une toxicité tubulaire proximale dès 10 µM lors d’une exposition prolongée. La conjonction d’une inhibition des V-ATPases cellulaires et d’une chute de l’ATP intracellulaire induites par le CAA est responsable d’une inhibition de l’endocytose des cellules proximales. L’absence d’effet néphroprotecteur du mesna et de l’amifostine administrés in vivo résulte d’une concentration intracellulaire insuffisante de ces dérivés thiols. L’incubation de tranches de tissu hépatique et rénal en présence d’IFO permet d’étudier son activation métabolique (RMN et LCMS) et la toxicité tissulaire résultante. Le métabolisme hépatique de l’IFO est 135 fois supérieur au métabolisme rénal, cette différence pouvant expliquer la toxicité hépatique et l’absence de toxicité rénale observée dans nos conditions


  • Résumé

    Chloroacetaldehyde (CAA), one of the main metabolites of ifosfamide (IFO), caused a proximal tubular toxicity when a long term exposure to CAA (≥ 10 µM) is performed. The addition of the cellular V-ATPase inhibition and the decrease in intracellular ATP levels by CAA leads to a proximal cell endocytosis inhibition. The lack of cytoprotective effect of mesna and amifostine administrated in vivo is reported to an insufficient intracellular concentration of these drugs. The incubation of hepatic and renal slices with IFO permits to study its metabolism (NMR and LCMS) and the resulting tissue toxicity. The hepatic metabolism of IFO is thus 100 times more important than the renal one, this difference might explain the hepatic toxicity and the lack of renal toxicity observed in our conditions

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (146 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 115-129

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2008/46bis
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.