Synthèse de fluoroalcènes et disaccharides comme peptidomimétiques visant l'interaction PKCε-RACK

par Carole Lamy

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Peter Goekjian.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .


  • Résumé

    The protein kinase C family has been implicated in the transduction of a large variety of cellular signals between the receptor and the intracellular machinery that will be responsible for the desired action. This has led to a considerable interest in the inhibition of PKC, in particular in the inhibition of single isoforms of PKC. A novel approach consists of targeting the localization of PKC on the cytoplasmic membrane, rather than the enzyme itself, by inhibiting the interaction of PKC with its receptor, RACK-2. The objective of this work is the design and synthesis of fluoroalkene and disaccharide-based peptidomimetics of the octapeptide EAVSLKPT, an inhibitor of the PKCε-RACK interaction reported by Mochly Rosen et al. The fluoroalkene peptidomimetics were synthesized by a route inspired by Waelchli’s synthesis of unfunctionalized peptidomimetics of the parathyroïd hormone. The second family of peptidomimetics was designed based on a disaccharide scaffold. This skeleton offers a semi-rigid backbone with several well defined conformations around the aglyconic bond, ten functionaliseable positions, and a sufficient size to mimic a relatively linear peptide chain. Pharmacophore modeling and conformational analysis allowed us to identify a particular saccharide, a D-glucose β(1-3) L-Glucose substituted at the 4 position with a tetrahydropyran and the 3’ position with a carboxy-bearing chain, which matched the peptide pharmacophores in a favorable solution conformation


  • Résumé

    La famille des protéines kinase C est impliquée dans de la transduction d’un grand nombre de signaux cellulaires entre le récepteur et l’appareillage intracellulaire qui effectuera la fonction désirée. Son inhibition fait l’étude de nombreuses recherches, notamment dans la recherche d’inhibiteurs visant une seule des isozymes de la PKC. Une nouvelle stratégie consiste à viser non pas l’inhibition de l’enzyme elle-même, mais plutôt d’empêcher sa localisation sur la membrane cytoplasmique par l’inhibition de l’interaction avec son récepteur, RACK-2. L’objectif de cette thèse est la synthèse de fluoroalcènes et de disaccharides comme peptidomimétiques de l’octapeptide EAVSLKPT, un inhibiteur de l’interaction de PKCε-RACK décrit par Mochly-Rosen et al. , afin de mieux comprendre le rôle de cette interaction dans la transduction du signal. La synthèse de peptidomimétiques fluoroalcènes portant des chaînes latérales fonctionnalisées est inspirée de la voie développée par Waelchli pour la préparation de dipeptides non fonctionnalisés, comme analogues de l’hormone parathyroïde. Une deuxième famille de peptidomimetiques a été conçue sur la base de disaccharides. Ce squelette confère à la molécule une semi-rigidité, car en effet, la liaison aglyconique offre différentes orientations bien définies de la molécule dans l’espace. Les dix positions fonctionnalisables permettent l’accès à un grand nombre de molécules, tandis que sa taille permet de mimer une molécule qui est assez étendue dans l’espace. La modélisation et l’analyse conformationnelle ont permis de trouver une molécule qui se juxtapose au modèle pharmacophore: un D-Glucose-β(1-3)-L-Glucose substitué en position 4 par un tétrahydropyrane et en position 3’ par une chaîne portant un acide carboxylique

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Informations

  • Détails : 1 vol. (242 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.169-172

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2008/36bis
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