Rôle des chimiokines dans le développement des réactions allergiques : apport des modèles murins

par Jules Gilet

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Anne Tsicopoulos.

Soutenue en 2008

à Lille 2 .


  • Résumé

    Les chimiokines sont des cytokines produites constitutivement par les tissus, ou inductibles en situation inflammatoire. Elles permettent le recrutement spécifique de certaines populations leucocytaires vers le lieu de développement de l'inflammation, mais ont également des fonctions immunes plus fines, en contrôlant l'état d'activation et la survie de différentes populations du système immunitaire. Ces protéines ont un rôle essentiel dans l'homéostasie tissulaire, et sont à l'origine de l'orchestration cellulaire des réactions inflammatoires. Les maladies allergiques sont caractérisées par une réponse immune adaptative orientée vers la voie Th2, avec production d'IgE spécifiques, et activation tissulaire de granulocytes par contact avec l'allergène (principalement les mastocytes, puis les polynucléaires éosinophiles). Ces pathologies ont connu au cours des 20 dernières années une recrudescence très forte, avec une prévalence plus importante dans les pays industrialisés. Parmi ces pathologies, l'asthme allergique fait en France plus de 1000 morts par an. Malgré l'amélioration des connaissances des mécanismes physiopathologiques menant à l'altération des tissus ou de la fonction respiratoire, les mécanismes immunologiques à l'origine du développement de ces pathologies restent incomplètement élucidés. Une plus grande compréhension de ces mécanismes, et en particulier du contrôle de l'inflammation par les chimiokines peut permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour mettre en évidence ces voies de régulation chimiokiniques, plusieurs modèles animaux ont été utilisés. Le premier consiste en une greffe de peau et de cellules mononucléés humaines chez la souris SCID immunodéficiente. Ce type d'approche permet d'évaluer in vivo le recrutement chimiokinique de cellules humaines vers un tissu humain. Ce modèle a permis de mettre en évidence que l'administration intradermique de CCL17 est à l'origine du recrutement vers les ganglions drainant de lymphocytes TCD4+ mémoires et de cellules dendritiques, et d'un recrutement spécifique vers la peau de cellules polarisée in vitro vers la voie Th2, mais pas Th1. Ces résultats suggèrent l'implication forte de l'axe CCL17/CCR4 dans le développement de pathologies allergiques cutanées, et souligne son potentiel thérapeutique dans des pathologies comme la dermatite atopique. Ce même modèle de xénogreffe cutanée a par ailleurs déjà été utilisé par notre équipe pour évaluer les conséquences de la neutralisation in vivo d'un récepteur chimiokinique, CCR5, à l'aide d'un anticorps. Ce traitement a permis d'abroger le recrutement de lymphocytes T mémoires, et plus particulièrement des lymphocytes polarisés Th1, et de monocytes/macrophages. Ces résultats démontrent l'efficacité in vivo de la neutralisation d'un tel axe chimiokinique. La seconde approche est un modèle murin d'asthme allergique, induit par l'ovalbumine chez la souris Balb/cBYJ. Celui-ci a été utilisé pour l'étude d'une chimiokine humaine originale, CCL18, dont l'implication dans l'asthme allergique chez l'homme à été récemment suggérée par notre équipe. D'un point de vue fonctionnel, l'administration de CCL18 recombinant par voie intratrachéale à des animaux rendu préalablement expérimentalement allergiques permet d'inhiber le développement de la réaction asthmatique, en diminuant l'inflammation pulmonaire (réduction de l'infiltration éosinophilique, inhibition de la production locale de cytokines Th2) et protège ces derniers contre l'altération de leur fonction respiratoire (protection contre l'hyperréactivité bronchique, avec inhibition de l'hypersécrétion de mucus). Toutefois, les mécanismes cellulaires à l'origine de cette protection sont encore actuellement à l'étude, et semblent indépendants de grandes voies de régulation de la réaction allergique comme les lymphocytes T régulateurs. L'ensemble de ces données permet de mettre en évidence l'importance de certaines voies chimiokiniques dans le contrôle des pathologies Th2, et de démontrer les conséquences fonctionnelles de leur ciblage spécifique (par neutralisation, ou administration), révélant ainsi leur potentiel thérapeutique.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (136 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 109-134

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2008-52-C
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